亮丙瑞林联合知柏降火汤治疗女童中枢性性早熟的临床效果

史壮丽,张贺

(1.濮阳市妇幼保健院 生长发育科,河南 濮阳 457000,2.新乡医学院第一附属医院 儿科,河南 新乡 453000)

性早熟是青春期发育异常性疾病,表现为过早出现第二性征,女童患病率较男童高,主要表现为乳房发育、月经来潮、阴毛腋毛呈现[1]。中枢性性早熟为患儿除出现第二性征发育外,女童还有卵巢发育,主要由下丘脑-垂体-性腺轴功能提前引起,性发育年龄提前,但发育顺序正常,随着人民物质生活水平提高和不良生活习惯养成,患儿发病率呈逐年上升趋势,危害其身心健康,其治疗主要以药物为主[2-3]。亮丙瑞林主要治疗中枢性性早熟,为促性腺激素释放激素类似物缓释剂,可改善患儿性激素水平,缓解生长发育。刘超等[4]研究表明,亮丙瑞林价格昂贵,副作用多,联合中医治疗可缩短疗程,进而减少副作用。中医认为,女童性早熟主要是肾虚火旺引起的肾功能异常,需补肾滋阴、清泻虚火,而知柏降火汤可滋阴降火[5]。鉴于此,本研究用亮丙瑞林联合知柏降火汤治疗女童中枢性性早熟,临床效果较好,结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020年1月至2022年1月濮阳市妇幼保健院收治的82例阴虚火旺证中枢性性早熟女童,按随机数字表法分为对照组和联合组,各41例。对照组患儿年龄5～9(7.17±1.12)岁,体重18.5～30.0(24.61±3.18)kg,病程5～20(9.33±2.37)个月;联合组患儿年龄5～9(7.14±1.08)岁,体重18.5～30.0(24.58±3.21)kg,病程5～20(9.41±2.34)个月;两组患儿上述一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经濮阳市妇幼保健院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准:西医符合《性早熟诊疗指南(试行)》[6]中中枢性性早熟的诊断标准,患儿性征提前出现,即7.5岁前乳房发育,单侧及双侧乳房部位鼓起,乳房可出现疼痛,10岁前出现月经初潮,B超检查显示子宫、卵巢容积增大,卵泡直径超过4 mm,促性腺激素、性激素达青春期水平,有线性生长加速;中医参照《中医儿科常见病诊疗指南》[7]中性早熟的诊断标准,中医辨证,阴虚火旺证,主症为乳房发育、阴道分泌物增多、阴唇发育、色素沉着、月经来潮,次症为五心烦热、潮热盗汗、怕热颧红、烦躁易怒、咽干口燥、小便短黄、大便干结,舌红绛,少苔或无苔,脉细数,主症具备前两项和后三项其中一项,次症任意两项可确诊阴虚火旺证;患儿具备骨龄≤11.5岁,预测成年身高<150 cm,或骨龄判断身高SDS<-2SD,发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1的治疗指证;女童;年龄5～9岁;接受本研究治疗方案;患者家属签署知情同意书。(2)排除标准:中枢神经系统器质性病变;接受过性激素治疗;存在精神类疾病,服用抗精神性药物;存在肾上腺疾病或肿瘤导致假性性早熟;有家族遗传病史;肝、肾功能不全;对本研究药物亮丙瑞林或知柏降火汤中的药物过敏;依从性差,不能配合完成治疗;因各种原因在研究期间终止治疗或使用其他药物治疗以及未能配合完成随访。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 接受亮丙瑞林治疗。皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司,国药准字H20093852),初始量80～100 μg·kg-1,最大剂量3.75 mg,每1个月注射1次,共注射12个月。

1.3.2联合组 接受亮丙瑞林联合知柏降火汤治疗。知柏降火汤由薏苡仁20 g,夏枯草、炒白芍各12 g,黄柏、海藻各10 g,知母、牡丹皮、浙贝母、泽泻、枳壳各9 g,青皮、僵蚕各6 g组成,每日1剂水煎,武火煮沸,文火煎煮20 min,每日煎煮2次,每次留汤约150 mL,早晚温服,连续服用12个月,亮丙瑞林治疗同对照组。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 显效,经12个月治疗后,患儿表观症状消失,子宫容积<2.5 mL,卵巢容积<1 mL;有效,经12个月治疗后,患儿表观症状均减轻,子宫容积2.5～3 mL,卵巢容积1～2 mL;无效,经12个月治疗后,患儿表观症状均无改善,卵巢容积持续增大。将显效和有效计入总有效[8]。

1.4.2中医证候积分 根据症状严重程度对患儿治疗前和治疗12个月后中医主症、次症证候进行记分。主症:乳房发育、阴道分泌物增多、阴唇发育、色素沉着、月经来潮,各记0～6分,0分无症状,6分乳房持续发育、阴道分泌物增多、阴唇持续发育、色素沉着、月经来潮。次症:除舌质、舌苔、脉象各记0～1分以外,0分舌质、舌苔、脉象正常,1分舌红绛,少苔或无苔,脉细数,其余次症五心烦热、潮热盗汗、怕热颧红、烦躁易怒、咽干口燥、小便短黄、大便干结,各记0～3分,0分无症状,1分症状较轻,2分症状中度,3分症状严重。主症总分0～30分,次症总分24分,积分越低,治疗12个月后症状改善越好。

1.4.3临床症状指标 采用大为DW-PF520彩色多普勒超声诊断仪检测患儿治疗前和治疗12个月后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径;采用品源 BAD-Q1骨龄仪检测患儿治疗前和治疗6个月后骨龄。

1.4.4性激素指标 采集患儿治疗前和治疗12个月后空腹静脉血3 mL,使用Eppendorf 5804R多功能台式高速离心机以3 000 r·min-1离心10 min后分离血清,采用BK-1200全自动生化分析仪检测卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇。

1.4.5第二性征 根据Tanner分期[9]评估患儿治疗前和治疗12个月后第二性征,Ⅰ期幼儿型;Ⅱ期乳晕、乳头稍增大且稍突出,存在乳核能触及;Ⅲ期乳晕、乳头较Ⅱ期增大、突出;Ⅳ期乳晕、乳头成形,乳房呈半圆形。

1.4.6不良反应 记录患儿治疗12个月内发生并发症例数,包括恶心呕吐、注意力下降、记忆力减退、出汗等。

2 结果

2.1 临床疗效经12个月治疗后,联合组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗12个月后临床疗效比较

2.2 中医证候积分两组患儿治疗前中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05);经12个月治疗后,两组患儿中医主症积分和次症积分均降低,联合组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前、治疗12个月后中医证候积分比较分)

2.3 临床症状指标两组患儿治疗前子宫容积、卵巢容积、卵泡直径及治疗前后骨龄差异无统计学意义(P>0.05);经12个月治疗后,两组患儿子宫容积、卵巢容积、卵泡直径均降低,联合组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前、治疗12个月后临床症状指标比较

2.4 性激素水平两组患儿治疗前卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇水平差异无统计学意义(P>0.05);经12个月治疗后,两组患儿卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇水平均降低,且联合组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前、治疗12个月后性激素水平比较

2.5 第二性征两组患儿治疗前Tanner乳房Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期占比差异无统计学意义(P>0.05);经12个月治疗后,两组患儿Tanner乳房Ⅱ期占比增加,Ⅳ期占比降低,同时联合组Tanner乳房Ⅱ占比高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患儿治疗前、治疗12个月后第二性征比较[n(%)]

2.6 不良反应发生率联合组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患儿不良反应发生率比较

3 讨论

性早熟是儿科常见的内分泌疾病,中枢性性早熟又名促性腺激素释放激素依赖性性早熟,常见病因为中枢神经系统异常,下丘脑提前增加促性腺激素释放激素分泌、释放,激活性腺轴功能,使性腺发育,分泌性激素,进而导致生殖器发育、第二性征出现[10-11]。由于性发育早、骨骼成熟快,患儿生长发育异常,影响身心健康,须控制性腺分泌,目前对于中枢性性早熟女童的治疗,国外多以激素进行治疗,但副作用多,停药后复发率高[12]。亮丙瑞林为促性腺激素类药物,能降低垂体敏感性,控制卵泡刺激素、促黄体生成素分泌,减少雌二醇合成、分泌,消除患儿过早出现的第二性征,延缓骨骺闭合,逐渐恢复患儿正常发育,停药后也可促进性腺、垂体功能正常化[13]。亮丙瑞林在女童中枢性性早熟中的研究应用较多,王海燕等[14]研究显示,亮丙瑞林在治疗中枢性性早熟患儿过程中能有效调节、控制雌激素水平,抑制第二性征发育,经1 a治疗后患儿性激素水平下降,骨龄降低,Tanner 乳房Ⅱ期患儿增多,能有效促进患儿健康成长;莫少伟等[15]研究表明,高剂量亮丙瑞林对中枢性性早熟女童的疗效优于低剂量,但低剂量不良反应发生率低。因此,如何在提高疗效的同时降低不良反应发生率仍需进一步研究。

我国传统医学根据患儿症状将性早熟归为“乳疠”范畴,因阴虚内热、肝郁化火引起,人体生长发育与肾密切相联,肾为先天之本,肾阴不足,阴阳失衡,相火旺盛,而天癸至,《素问·上古天真论篇》云:“女子七岁;二七而天癸至,月事以时下,故有子”,以汤药服用,滋阴降火。女童中枢性性早熟主要病机为肾阴不足,阴虚火旺,病位在肾,需滋补肾阴,清泻肝火。知柏降火汤较知柏地黄丸的中药组成多,知柏降火汤中薏苡仁利水渗湿,健脾止泻;夏枯草、黄柏、知母、牡丹皮等均为清热药,夏枯草清肝泻火,散结消肿;黄柏归肾经,清热燥湿,泻火除蒸,解毒疗疮;知母归肾经,清热泻火,滋阴润燥,常与黄柏同用,现代研究表明,知母可抗炎解热;牡丹皮归肝、肾经,清热凉血,活血化瘀,常与知母、黄柏同用,滋阴降火;海藻归肝、肾经,利水消肿;炒白芍养血调经,柔肝止痛,平抑肝阳;浙贝母清热化痰;泽泻归肾经,利水渗湿,泄热化浊,与知母、黄柏同用可治肾阴不足,具有保肝护肾作用;枳壳理气宽中;青皮疏肝破气;僵蚕息风散结;诸药共用,可发挥滋补肾阴、清泻肝火之效[16]。李艳燕[17]研究表明,知柏降火汤能抑制兴奋性氨基酸递质释放,促进β-内啡肽释放,抑制下丘脑促性腺激素释放激素神经元,有效抑制性腺则可减少性激素分泌,而子宫、卵巢、卵泡发育与性激素密切相关,知柏降火汤能有效改善子宫、卵巢、卵泡持续发育情况。本研究对女童中枢性性早熟患儿实施亮丙瑞林联合知柏降火汤治疗,结果显示联合治疗的患儿总有效率高于亮丙瑞林治疗患儿,中医证候积分、性激素水平、症状指标改善均优于亮丙瑞林治疗患者,同时治疗后Tanner乳房Ⅱ占比高于亮丙瑞林治疗患者,提示亮丙瑞林联合知柏降火汤能降低患儿性激素水平,改善症状指标,提高治疗效果。巩海涛[18]研究显示,亮丙瑞林联合知柏降火汤能降低性早熟患儿性激素,改善临床指标异常情况,提升乳房转归率,用药安全有效,与本研究结果相符。此外,本研究结果还显示,联合治疗患儿和亮丙瑞林治疗患儿不良反应发生率差异无统计学意义,提示亮丙瑞林联合知柏降火汤在治疗女童中枢性性早熟过程中,不会增加不良反应,安全性可,与应建红等[19]研究结果一致。

综上所述,亮丙瑞林联合知柏降火汤治疗女童中枢性性早熟能有效降低患儿性激素水平,改善临床症状指标,提高乳房转归,效果显著,无严重不良反应,安全性可,值得推广应用。