血清维生素D水平与儿童哮喘风险的meta分析

杜梦思,宋露露,李星,于斐,王艺琳

(郑州大学 公共卫生学院,河南 郑州 450001)

哮喘是一种慢性气道疾病,全球有超过2.35亿人患有哮喘,它是儿童中最常见的慢性疾病[1]。儿童哮喘可能是其住院、医院急诊、缺课以及哮喘儿童和其父母生活质量下降的一个潜在原因[2]。近年来,由于空气污染加剧,哮喘的发病率,特别是儿童的发病率,在全世界范围内持续上升。更为严重的是,儿童哮喘的发病率每10 a增加50%以上,给家庭和社会带来了巨大的负担[3]。因此,哮喘的预防受到越来越多的关注。

多种因素可能影响哮喘的发生和发展,维生素D缺乏是其中之一[4]。近年来,越来越多的研究报道,维生素D在肺的早期发育和成熟中起重要作用,血清维生素D水平与哮喘患者的肺功能呈正相关[5-6]。Somashekar等[7]建议血清维生素D水平的测量可以作为儿童支气管哮喘常规评估的基础。然而有些研究则认为维生素D状况对哮喘没有作用或存在副作用。例如,Meral等[8]研究发现哮喘和维生素D水平之间没有很强的联系。这使得维生素D和儿童哮喘之间的关系不明确。一项meta分析评估了维生素D和儿童哮喘之间的关系[9]。但其中纳入的文章都是在2015年7月之前发表的,而且并未分析高异质性的来源,这可能会严重影响meta分析的可靠性。近年出现了许多关于维生素D和儿童哮喘之间的研究。因此,本研究纳入最新的研究,以阐明血清维生素D水平和儿童哮喘风险之间的关系。

1 资料与方法

1.1 检索策略结合以下关键词:[vitamin D或25-hydroxyvitamin D或25(OH)D或1,25-dihydroxy vitamin D或1,25(OH)3D或cholecalciferol或ergocalciferol 或维生素D]和[(asthma或wheezing或哮喘) and (childhood 或pediatric或儿童)],分别从PubMed(690)、Embase(675)、Web of Science(681)、Scopus(913)、万方(347)、中国知网(208)和维普(49)中共检索到3 563篇文献。排除重复文献1 021篇,通过阅读题目及摘要排除526篇文献,剩余全文由2位作者独立阅读,然后讨论差异并达成共识。通过人工检索其他相关研究,以获取更多信息,最后共21篇文献纳入该meta分析。检索时间为2015年7月至2023年2月。

1.3 数据提取根据纳入和排除标准,收集以下信息:第一作者姓名、发表年份、研究设计、年龄、样本量、哮喘儿童和对照组儿童中分别有多少维生素D缺乏的患者、哮喘儿童和对照组儿童血清维生素D水平。

1.4 质量评价使用纽卡斯尔渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)[10]来评估病例对照研究的质量。该量表对病例对照研究进行评估,分为3组,共8个项目,具体包括研究人群选择、可比性、暴露评估或结果评估。NOS采用“星级体系”来评估文献质量,最高评分为9颗星。评分≥5分的研究为中等质量,将得分在5分以上的研究纳入meta分析。

1.5 统计学方法数据分析采用STATA 12.0软件。为了估计血清维生素D水平与儿童哮喘关系,通过计算标准化均数差(standardized mean difference,SMD)对连续型数据进行分析,优势比(odds ratio,OR)来分析二分类数据,并用95% CI表示总体结果。根据Cochran-Q检验和I2值评估研究之间的异质性。如果I2≤50%,则采用固定效应模型,否则采用随机效应模型。采用亚组分析如样本量、研究类型和地理位置和敏感性分析来寻找异质性的来源。敏感性分析是通过依次去除每个研究来评估结果的稳定性。发表偏倚通过Begg’s检验和Egger’s检验进行评估。

2 结果

2.1 纳入研究的特点和质量共有21项研究被纳入meta分析,总人数为3 805名儿童(2 028名儿童被诊断为哮喘,1 777名为对照组)。纳入的研究类型为病例对照研究(n=17)和横断面研究(n=4)。本文纳入的研究来自不同的国家,包括伊朗(n=4)、土耳其(n=3)、尼日利亚(n=2)、波兰(n=1)、韩国(n=1)、印度(n=1)和中国(n=9)。见表1。

表1 纳入研究的特点和质量

2.2 哮喘儿童和对照组儿童的维生素D水平共有18项研究报告了哮喘儿童和对照组儿童的血清维生素D水平。由于异质性较大(I2=98.0%),采用了随机效应模型,结果表明,与对照组相比,哮喘儿童的维生素D水平降低(SMD=-1.65,95% CI:-2.23～-1.08,P<0.001)。见图1。

图1 哮喘儿童和对照组儿童的血清维生素D水平(ng·mL-1)的森林图

为了探索异质性的可能来源,进行了亚组分析。根据不同地区分组,亚洲和非亚洲亚组中,哮喘儿童和对照组儿童的血清维生素D水平差异有统计学意义(P<0.05);根据不同样本量分组,样本量≤200及样本量>200组中,哮喘儿童和对照组儿童的血清维生素D水平差异有统计学意义(P<0.05);根据研究设计类型分组,15篇病例对照研究、3篇横断面研究中,哮喘儿童和对照组儿童的血清维生素D水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 维生素D水平和儿童哮喘之间关系的亚组分析

用漏斗图评价发表偏倚,主观判断存在发表偏倚。见图2A。同时进行Begg’s检验(P=0.003)和Egger’s检验(P=0.004)以评估不对称性。由于P<0.05,认为本研究的文章存在明显的发表偏倚。

A为漏斗图;B为敏感性分析。图2 儿童维生素D水平与哮喘的关系的漏斗图和敏感性分析

为了保证研究的准确性和稳定性,进一步进行敏感性分析,无文献对该meta分析的结果造成较大干扰,说明本研究具有较好的稳定性。见图2B。

2.3 哮喘儿童和对照组儿童中维生素D缺乏的患病率在meta分析中,森林图显示,儿童哮喘与维生素D缺乏相关,OR值为3.54(95% CI:2.41～5.20,P=0.002,I2= 63.5%)。由于I2为63.5%,采用了随机效应模型。见图3。

图3 哮喘儿童和对照组儿童的维生素D缺乏比率的森林图

亚组分析结果显示,各亚组中哮喘儿童和对照组儿童的维生素D缺乏比率相比,差异有统计学意义(P<0.05)。亚组分析的具体结果如下,亚洲OR=3.299,95% CI 2.197～4.953,I2=67.1%;非亚洲OR=6.603,95% CI 2.386～18.274,I2=0;样本量≤200 OR=4.228,95% CI 2.716～6.583,I2=52.7%;样本量>200 OR=2.010,95% CI 1.438～2.810,I2=13.3%;病例对照研究OR=3.424,95% CI 2.249～5.213,I2=65.5%;横断面研究OR=5.175,95% CI 1.284～20.849,I2=73.0%。

采用漏斗图进行发表偏倚检测,漏斗图两侧不对称,提示存在发表偏倚。同时进行Begg’s检验(P=0.029)和Egger’s检验(P=0.005)以评估不对称性。由于P<0.05,认为本研究的文章存在明显的发表偏倚。见图4A。

A为漏斗图;B为敏感性分析。图4 维生素D缺乏与儿童哮喘之间关系的漏斗图和敏感性分析

敏感性分析的结果显示,纳入或排除某个研究未对本meta分析的结果造成较大干扰,说明本研究具有较好的稳定性。见图4B。

3 讨论

维生素D对肺发育成熟和早期肺部疾病的影响是一个新兴的研究领域。众所周知,维生素D具有免疫调节和抗炎作用,如增强免疫反应、激活T细胞、调节Th2细胞因子[32-33]。此外,越来越多的证据表明,维生素D在呼吸道免疫预防和哮喘控制中发挥着重要作用。一些研究表明,哮喘患儿的血清维生素D水平低于对照组,补充维生素D可以减少严重的哮喘发作[34-35]。

此前,有研究对23项研究进行了meta分析,评估了维生素D与儿童哮喘的关系[9]。分析显示,哮喘儿童的维生素D水平低于非哮喘儿童,但与哮喘发病率、哮喘控制和肺功能的关系存在差异。然而,他们无法找到所纳入的7项研究的全文(3个病例对照和4个横断面研究),纳入的研究中存在明显的异质性。近年来有大量关于维生素D与儿童哮喘关系的文章,所以将最近发表的文章(2015年后)纳入了该meta分析。

本研究结果显示,血清维生素D水平与小儿哮喘有关。患有哮喘的儿童的血清维生素D水平低于对照组。这可能是由于皮肤色素沉着、应用防晒霜、纬度、一年中的季节以及从膳食中摄入的维生素D不足所致[36]。 随后的分析还发现,缺乏维生素D的儿童患哮喘的风险更高。维生素D缺乏的主要原因是膳食中维生素D的摄入量不足,以及对紫外线的暴露不足。在户外活动的儿童从阳光中获得他们所需的维生素D[36]。而患有哮喘的儿童,其剧烈活动和户外活动的时间受到限制。因此,维生素D缺乏症合并哮喘的比率很大。

在本研究的meta分析中,发现了明显的异质性。为了探索异质性的潜在来源,按地区、样本量和研究类型进行了亚组分析,但未找到异质性的潜在来源。此外,在分析维生素D缺乏与小儿哮喘风险之间的关系时,也发现了轻微的异质性。当根据地区、样本量和研究类型进行亚组分析时,在非亚洲的研究和病例对照研究中未发现统计学意义上的异质性。这可能是由于横断面研究中的非应答偏倚和回忆偏倚所致。因此,地区和研究类型可能是异质性的一个潜在来源。

此次meta分析有几个优点。首先,所有纳入的文章都是中等或高质量的,使评估更加可行。其次,纳入文献无地区的限制,研究对象较多,表明综合结果可能是可靠的。然而,该研究也有一些潜在的局限性:(1)纳入的文章来自不同的国家,因此存在地域和民族差异;(2)血清样本检测方法的不一致性是异质性的一个因素;(3)由于结局指标不一致、数据不完整等因素,难以避免发表偏倚。总而言之,需改善儿童时期的维生素D缺乏状况,以预防哮喘的发生。需要进行更大规模、设计更好的研究,以充分了解维生素D在哮喘发病中的作用。

综上,这项meta分析显示,与对照组相比,患有哮喘的儿童的血清维生素D水平较低。维生素D的缺乏与儿童哮喘的风险增加有关。维生素D缺乏是一个全球性的健康问题。虽然目前尚无补充维生素D防治儿童哮喘的统一标准,但孕期及新生儿出生后合理补充维生素D对于降低儿童哮喘的风险,减少儿童哮喘并发症的发生,改善预后仍具有重要意义。