气腔播散与早期肺腺癌临床病理关系及对患者预后的影响

韩高扬,李小丽,韩玉杰,张仁锋,魏创业,孔晓煌,连欢欢,王金龙

(1.郑州大学附属郑州中心医院 胸外科,河南 郑州 450007;2.郑州大学第一附属医院 肿瘤科,河南 郑州 450000)

2015年世界卫生组织指出,肺癌存在除非鳞屑样的组织学生长、成纤维细胞增生伴结缔组织增生、血管或胸膜侵犯外的第4种侵袭行为,即沿气腔播散(spread through air space, STAS)。将气腔播散定义为单个癌细胞、微乳头簇或实体巢扩散到主要肿瘤边缘以外肺实质的气腔中,且距肿瘤主体至少间隔1个肺泡腔的距离[1-3]。STAS与肺腺癌预后密切相关,也是影响非小细胞肺癌手术疗效的重要因素之一。研究表明STAS是肺腺癌患者局部复发和生存率的独立影响因素,尤其对亚肺叶切除(楔形或肺段切除)患者术后的局部复发有显著影响,术后病理存在STAS的患者无复发生存期(relapse free survival,RFS)和总生存期(overall survival,OS)显著降低[4-5]。

曾经有研究将STAS按距肿瘤边缘的距离进行分级,来研究STAS与早期肺腺癌的临床病理关系及对患者预后的影响[6-7]。但迄今为止,STAS的分级标准还没有确定,随着经济水平的提高、体检人群的逐渐增加,越来越多的早期肺腺癌患者被发现,而这部分患者接受了不同的手术方式,如果早期肺腺癌患者中出现STAS,该如何处理?因此,本研究通过对STAS按细胞或细胞簇的数量进行分级,来研究其与早期肺腺癌的临床病理关系及对患者预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象本研究回顾性研究了2014—2016年郑州大学附属郑州中心医院收治的符合标准的348例早期肺腺癌病例。手术标本通过HE染色在200倍放大倍数的显微镜下根据肿瘤细胞或细胞簇的数量对STAS进行分级(STAS 0为无细胞或细胞簇;STAS Ⅰ为1～4个单细胞或细胞簇;STAS Ⅱ为>4个单细胞或细胞簇)[8](图1)。局部复发指手术切缘、同侧肺门及同侧纵隔淋巴结的局部区域复发病灶;远处转移是指除上述部位以外的肿瘤病灶。如果患者同时出现局部复发和转移,则分别记录,局部复发和远处转移需由影像学或病理学证实。所有患者均从确诊之日起进行随访,直到2021年12月31日或者患者死亡。

A为STAS 0:无细胞或细胞簇;B为STASⅠ:1～4个单细胞或细胞簇;C为STASⅡ:>4个单细胞或细胞簇。

1.2 入选标准患者行亚肺叶切除加纵隔淋巴结采样或肺叶切除加纵隔淋巴结清扫,术后常规病理诊断为肺腺癌且肿瘤直径≤3 cm,病理切缘为阴性,无其他恶性肿瘤、全身性疾病及放疗、化疗等病史。肿瘤细胞或细胞簇必须被观察到与肿瘤主体通过连续肺泡腔相连时才能被认为是STAS。如果随机散布在组织和切片边缘、条带样肿瘤细胞簇或锯齿状边缘则被考虑为人工假像。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析,运用χ2检验或Fisher确切概率检验对STAS分级之间的差异性进行统计分析,分别对RFS和OS进行Cox回归模型分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 气腔播散与早期肺腺癌间的临床病理关系本研究共纳入348例患者,年龄31～86(64.00±9.42)岁,其中男189例(54.3%),女159例(45.7%)。病理标本中,观察到STAS 0级为181例(52.0%)、STAS Ⅰ级97例(27.9%)、 STAS Ⅱ级70例(20.1%)。STAS的发生和分级程度在有无胸膜侵犯、血管侵犯、淋巴管侵犯、肿瘤坏死之间差异有统计学意义(P<0.001)。STAS和STAS Ⅱ级在患者术后病理中出现的概率从贴壁型(9.8%、0)、腺泡型(39.3%、11.9%)、乳头型(53.3%、18.9%)、实性型(76.1%、37.0%)和微乳头型(80.0%、68.0%)逐渐升高,微乳头型患者中出现STAS的概率最大,并且主要为STAS Ⅱ级。本研究中亚肺叶切除组58例,肺叶切除组290例,其中在亚肺叶切除组中,STAS在25例患者(43.1%)中发现,其中STAS Ⅰ级 17例(29.3%)和STAS Ⅱ级8例(13.8%)。在肺叶切除组中,STAS在142例患者(49.0%)中发现,其中STAS Ⅰ级 80例(27.6%)和STAS Ⅱ级 62例(21.4%)。经统计分析发现STAS的存在和分级在肺腺癌不同病理类型方面差异有统计学意义(P<0.001)。不同性别、年龄、吸烟状况和手术入路(胸腔镜手术与开放手术)在STAS的发生和分级方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 气腔播散与RFS及OS之间的关系

2.2.1早期肺腺癌的临床病理特征和RFS及OS之间的关系 早期肺腺癌由IA1期70例(20.1%)、IA2期167例(48.0%),IA3期111例(31.9%)组成。本研究中患者的中位RFS和OS分别为41.1和43.8个月。在随访期间,29例(8.3%)患者疾病复发(16例局部复发,9例远处复发,4例局部和远处同时复发)和13例(3.7%)患者死亡(10例因肺癌特异性死亡,其他3例因肺炎、脑出血和交通事故死亡)。其中STAS 0级复发率为1.0%(2/194)、STASⅠ级为10.2%(9/88)、STASⅡ级为27.3%(18/66)。通过对所有早期肺癌患者的临床病理特征进行单因素和多因素Cox分析,结果显示患者是否存在STAS是评估肺腺癌患者复发和预后的独立危险因素(P<0.001),且随着STAS分级的升高,患者复发风险逐渐增高,预后更差(P<0.05)(表2、3)。

表1 STAS与早期肺腺癌间的临床病理关系[n(%)]

表2 早期肺腺癌RFS的Cox分析

表3 早期肺腺癌OS的Cox分析

2.2.2亚组分析亚肺叶切除和肺叶切除的临床病理特征和RFS及OS之间的关系 亚肺叶切除组患者(58例)的中位RFS和OS分别为39.8和42.5个月,随访中,共有6例(10.3%)患者出现局部复发和1例(1.7%)患者因脑出血死亡;肺叶切除组患者(290例)的中位RFS和OS分别为40.5和43.5个月,随访中共有23例(7.9%)患者疾病复发(10例局部复发,9例远处复发,4例局部和远处同时复发)和12例(4.1%)患者死亡(10例因肺癌特异性死亡,其他2例因肺炎和交通事故死亡)。进一步对接受亚肺叶切除和肺叶切除的患者分别单独行单因素和多因素Cox分析,结果显示,STAS的存在是早期肺腺癌患者复发的不良预后因素,随着STAS分级的增高,肺腺癌的复发风险相应增高,这提示无论患者是行亚肺叶切除或肺叶切除,是否存在STAS以及STASⅡ级均可作为判断早期肺腺癌术后复发的独立危险因素(表4、5)。

由于单因素和多因素Cox分析显示STAS以及STASⅡ级与早期肺腺癌患者复发和生存之间存在相关性,因此,通过log-rank法统计分析STAS 0级、STASⅠ级、STASⅡ级与患者RFS和OS之间的关系,采用Kaplan-Meier绘制生存曲线,结果显示,无论是总体分析还是亚组分析,随着STAS分级的升高,患者的RFS以及OS更短,差异有统计学意义(图2、3、4、5)。

表4 亚肺叶切除组无复发生存率的Cox分析

表5 肺叶切除组无复发生存率的Cox分析

图2 亚肺叶切除组RFS

图3 肺叶切除组RFS

图4 亚肺叶及肺叶RFS

图5 亚肺叶及肺叶OS

3 讨论

肺癌主要通过淋巴系统和血管进行远处转移。STAS最早被Travis等[9]报道,研究认为STAS是肺癌特有的一种新型转移方式,并于2015年纳入WHO病理诊断指南。目前认为STAS在肺腺癌中普遍存在,有报道称不同分期肺腺癌STAS的发生率为30.3%～73.0%[10]。本研究结果显示在早期肺腺癌中STAS的发生率为48.0%(167/348),这提示即使在早期肺癌中STAS仍然普遍存在。目前认为STAS与肺腺癌的某些侵袭性临床病理特征具有显著相关性,在一项大样本研究中发现,STAS与肿瘤坏死、脉管侵犯以及胸膜侵犯呈显著相关性,同时研究发现STAS在微乳头以及实体型肺腺癌中阳性率更高[11]。本研究中发现STAS主要出现在胸膜侵犯、血管侵犯、淋巴管侵犯及肿瘤坏死的患者中,并且以微乳头为主的早期肺腺癌更易出现STAS,同时研究发现肺腺癌患者病理类型中只要出现了微乳头型,不论微乳头型占比如何(即使<5%)都和STAS的存在呈明显相关性[12]。因此,本研究认为早期肺腺癌中STAS的出现可能提示肿瘤的侵袭性更强。既往研究对STAS是否是一种体内现象仍有争议,部分研究认为STAS是由于标本挤压所致[13-14]。本研究中所有患者均接受胸腔镜手术,避免了常规开胸手术对肺组织和肿瘤的过度牵拉和挤压,仍然有48.0%的患者术后病理中发现STAS的存在,这提示手术入路不是造成STAS的原因。因此,目前认为STAS是一种自然的病理过程,但关于STAS的形成机制国内外尚无相关的报道。

本研究发现早期肺腺癌出现STAS提示肿瘤的侵袭性更强,预后分析显示STAS阳性患者5 a无复发生存率及总生存率降低,STAS是早期肺腺癌独立预后因素,亚组分析显示无论在亚肺叶切除组或是肺叶切除组,STAS均是局部复发的高危因素。一项荟萃研究认为STAS可以作为预测肺癌预后与局部复发的因素,影响肺癌患者的手术疗效[15]。在早期肺腺癌或者进展期肺腺癌中STAS的出现提示患者更差的OS和无病生存期[16]。对于肺鳞癌,研究发现STAS阳性的Ⅰ期肺鳞癌患者具有更短的无进展期生存期和OS,在Ⅱ～Ⅲ期肺鳞癌中是否存在STAS对生存和复发的影响差异无统计学意义。同时,有研究表明STAS仅影响肿瘤直径>2 cm的早期肺腺癌患者的局部复发和预后,在肿瘤直径<2 cm的早期肺腺癌中,STAS对生存和复发的影响差异无统计学意义[17-18]。本研究采用肿瘤细胞或细胞簇的数量对STAS进行分级,既往一些研究根据肿瘤细胞和细胞簇与主病灶间的距离进行分级(STAS Ⅰ为距离肿瘤边缘<2 500 μm,STAS Ⅱ为距离肿瘤边缘≥2 500 μm),目前,对于STAS的形成机制尚无深入的认知,并且对于STAS的分级也无明确的标准,因此规范STAS分级方法以及更深入了解STAS的形成机制,能够更加全面、准确评价STAS在肺癌患者中的预后价值。

总之,本研究初步发现STAS在早期肺腺癌患者中普遍存在,STAS存在与胸膜侵犯、血管侵犯、淋巴管侵犯及肿瘤坏死呈相关性,同时无论在肺叶切除或亚肺叶切除组,STAS可以作为预测早期肺腺癌预后和复发的独立危险因素,STAS阳性的患者其总体生存期和无病生存期更短。本研究有几个局限性,首先本研究是一个单中心的回顾性研究,其次STAS的分子改变未知,其机制还需进一步研究。