结肠及淋巴结组织胞浆菌病一例

王曼，程书亚，刘富金

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院病理科，海南 海口 570311

组织胞浆菌病(histoplasmosis，HP)是由双相型组织胞浆菌引起的一种系统性疾病，可侵犯肺、肝、脾、肠及淋巴结等单核吞噬细胞系统，由Samuel在1906年首次发现，并将其归属于荚膜杆菌(Bacillus capsulatus)[1]。组织胞浆菌在活动性感染期间增殖，并可在临床隐匿性感染期间持续存在，且具有在体内重新激活的能力[2]。本病发病率低，主要分布在美国密西西比河和俄亥俄河流域，在我国十分罕见，临床诊断困难。本文报道1例发生于结肠及淋巴结的组织胞浆菌病，以提高临床及病理医师对该病的认识，减少其漏诊及误诊的发生。

1 病例简介

患者，男性，69岁，2022年3月因“上腹部疼痛4个月”入院，上腹部压痛，无反跳痛、放射痛及牵涉痛，无腹胀、无恶心、呕吐，无寒战、发热，既往无基础疾病，查体体温36.6℃，血压121 mmHg/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，浅表淋巴结未触及肿大，双肺未见异常，Murphy's 征(-)，肝、脾肋下未触及。在外院检查电子肠镜：结直肠多发性息肉。PET/CT 提示：考虑胃(贲门)恶性肿瘤合并小弯侧、腹膜后、肝门、腹主动脉两旁、腹膜后淋巴结转移；T10～11肋间隙水平脊柱右侧旁转移性结节。临床考虑胃癌或转移性癌收入我院胃肠外科，给予结肠息肉、第8组淋巴结病理活检及腹水行脱落细胞学培养。结肠镜结果显示，升结肠和横结肠可见3 枚及2 枚大小约0.3 cm×0.3 cm 无蒂息肉，肠黏膜充血水肿，可见散在点片状糜烂，见图1。

图1 结肠镜结果Figure 1 Results of the colonoscopy

病理肉眼所见：结肠息肉示灰白组织两粒，直径不足0.1 cm～0.1cm×0.1cm×0.1cm，质软。淋巴结示结节一枚，大小2 cm×1.7 cm×1.4 cm，切面灰白，质软。活检标本经4%中性甲醛溶液室温固定12 h，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 切片，行苏木素-伊红(HE)染色、PAS (过碘酸染色)、PAM (六氨银染色)及光镜观察。病理光镜检查结果显示，结肠息肉200 倍镜下黏膜隐窝腺体间距增宽，间质内淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润(图2A)。淋巴结200倍镜下淋巴结结构破坏，被大量纤维母细胞、多核巨细胞及上皮样细胞取代(图2B)。结肠息肉及淋巴结400镜下可见大量散在及成簇的真菌孢子，孢子中央可见一个蓝色小点(图2C、图2D)。结肠息肉及淋巴结1 000倍镜下酵母型真菌孢子，孢子呈圆形或卵圆形，由于切片原因，部分完全呈透明状，部分孢子中央呈淡蓝色，周边为透明区(图2E、图2F)。PAS 染色呈红色(图2G)，PAM 染色呈棕黑色(图2H)。病理报告示结肠息肉及淋巴结均为组织胞浆菌感染。

图2 病理光镜检查结果Figure 2 Pathological microscopic examination results

腹水行脱落细胞学及细胞块病理检查，结果显示有少量间皮细胞及组织细胞，未见明显恶性肿瘤细胞，特殊染色未见有真菌。此患者临床给予常规营养输液治疗、卧床休息和支持疗法，恢复良好，给予出院。

2 讨论

组织胞浆菌病常发生在免疫缺陷或者接受免疫抑制剂治疗的患者。Drak等[3]通过对202例组织胞浆菌病进行分析表明82.7%的患者为HIV 阳性，9.3%的患者接受了免疫抑制剂的治疗，只有8%的患者免疫力正常。而本例患者为中老年男性，既往体健，无免疫系统缺陷、无肺部基础疾病、无长期使用激素及免疫抑制剂，因此表明组织胞浆菌病可发生于免疫力正常人群。组织胞浆菌病可发生于结肠、小肠、肺、肝及骨髓等部位，同一患者可能会累及肺、胃肠道、肝或淋巴结等各种器官。相关研究显示消化道确诊患者中病变部位结肠占70%，为肠道最常发生的部位[4]。组织胞浆菌病感染患者临床表现复杂多样，缺乏特异性，早期诊断困难，容易误诊或漏诊。本例患者消瘦，主要症状为上腹部疼痛，腹膜淋巴结有肿大，临床考虑胃恶性肿瘤伴有腹膜淋巴结转移，最终经活检病理检查证实为组织胞浆菌感染。

组织胞浆菌的诊断方法有很多，包括显微镜直接观察、真菌培养、抗原检测、抗体检测及分子生物学检测，显微镜直接观察包括细胞学检查、组织学检查及真菌培养，对免疫功能低下患者，细胞学和组织学检查的敏感性分别为65%和80%[5-6]。真菌培养耗时较长，抗体检测存在一定的假阳性与假阴性，二代测序费用昂贵[7]，因此病理诊断具有重要的诊断价值，尤其是细胞病理学和组织病理学可以在短时间内提供诊断结果，帮助及指导临床医生面对需要及时治疗的潜在致命感染。组织胞浆菌感染的所有阳性标本中均有中度至重度的淋巴细胞和组织细胞炎症反应，部分病例存在上皮样细胞及肉芽肿反应，均可见淡嗜碱性酵母细胞样孢子。孢子呈圆形或卵圆形，直径2～6 μm，孢子中央呈淡蓝色，周边为透明区，形态类似于荚膜，PAS 染色菌壁呈红色环状，PAM 染色菌壁呈棕黑色[3]。

临床上组织胞浆菌要注意与以下疾病鉴别。(1)内脏利什曼病：内脏利什曼病又称黑热病，是由杜氏利什曼原虫引起的传染病。利什曼小体在组织细胞胞质内为小的(直径1～2 μm)嗜碱性病体，组织切片行Giemsa 染色示利什曼原虫呈椭圆形或圆形，长2.12～4.20 μm，宽1.42～2.84 μm，周围有细胞膜包绕，着淡蓝色的胞浆内有1 个紫红色的核及1 个动基体，动基体呈深蓝色[8]。(2)马内菲青霉病：马内菲青霉病是由马内菲青霉菌引起的一种罕见真菌病，光镜下马内菲青霉菌为具有特征性的帚状枝及孢子囊。37℃时为酵母相，生长缓慢，形态与荚膜组织胞浆菌相似，但与荚膜组织胞浆菌芽孢繁殖不同，马内菲青霉菌为分裂繁殖，分裂前为腊肠状，菌体中部有横隔，常堆积成桑椹状。(3)念珠菌病：念珠菌病是由各种致病性念珠菌引起的真菌感染性疾病，念珠菌大小2～5 μm，圆形或椭圆形，壁薄，有长且直的假菌丝，有分隔，可有分支。HE染色芽孢子和假菌丝呈淡蓝色，PAS染色呈品红色，银染法染色呈黑色[9]。

由于组织胞浆菌病发病率较低，临床表现形式多样，病情轻重不一，因此大多数不需药物治疗，常能自愈。轻型患者可以用酮康唑及伊曲康唑，病情较重者常用药物为两性霉素B，以1 mg/d 开始逐渐增至最高剂量50 mg/d(0.5～1 mg/kg)，加入250～500 mL 5%葡萄糖液中，每周用3次[10]。

综上所述，HP 感染发病率低，常发生在美洲和非洲，散发于东南亚，组织胞浆菌在我国境内仅有少量散发病例，患者多为系统性感染者，诊断较为困难。组织病理检查查见真菌孢子是确诊的主要方法，光镜下PAS 染色菌壁呈红色环状，PAM 染色菌壁呈棕黑色。通过组织病理与其他病菌鉴别较为容易。治疗上轻度一般不需药物治疗，常能自愈，中度患者首选伊曲康唑，重症患者首选两性霉素B。