中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡疗效与安全性的Meta分析

刘海艳， 张春玲， 邸铁涛， 陈露， 王艳辉， 董源源， 孙巧玲， 范燚

（1.贵州中医药大学，贵州贵阳 550002；2.陕西国际商贸学院，陕西咸阳 712046；3.贵州中医药大学第二附属医院，贵州贵阳 550003）

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是指糖尿病患者由于下肢远端神经病变及/或不同程度的血管病变，造成足部溃疡及/或深部组织破坏，伴或不伴足部感染，是糖尿病患者截肢、致残甚至死亡的主要原因[1-2]。糖尿病足可归属中医学“脱疽”“筋疽”等范畴[3]。据研究报道，糖尿病患者中DFU 的患病率为4%～10%，且终生发病率高达25%[4]。DFU 严重者需截肢，全球约70%的截肢事件发生于糖尿病足患者人群，且DFU 截肢后的死亡率较高[5]。DFU 不但影响患者的生活质量，还给患者家庭和社会造成了沉重经济负担。因此，糖尿病足溃疡的预防和治疗尤为重要。目前，临床上治疗DFU 除了采用基础治疗如控制血糖、抗感染、清创术等，敷料的应用也是常用措施之一。敷料在治疗慢性伤口，尤其是在DFU 的治疗中发挥着重要作用[6]，在DFU 创面使用敷料可达到减少渗液、控制感染发生、有效促进创面愈合的作用。敷料包括保湿性敷料、抗菌敷料、组织工程敷料、炎性介质敷料等[7]。已有随机对照试验提示，中药复方敷料能有效提高DFU 的愈合率，延缓病情发展。本研究拟对中药复方敷料治疗DFU的相关研究进行Meta 分析，以期为中医药治疗DFU提供实证依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、 Cochrane Library、 PubMed、Embase 各个数据库中有关中药复方敷料治疗DFU的随机对照研究，检索时限为各库建库至2022 年5 月。采用的英文检索词如下：diabetic foot；foot，diabetic；diabetic feet；feet，diabetic；foot ulcer，diabetic； Chinese medicine dressing； randomised controlled trial；采用的中文检索词如下：糖尿病足、糖尿病足溃疡、中药外敷、中药敷料、中药复方等。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 ①研究类型：国内外公开发表的所有关于中药复方敷料治疗DFU 的临床随机对照试验（RCTs）。②研究对象：确诊为DFU 的患者，不限性别、年龄、种族和国籍，不限病情缓急轻重及累及部位。③干预措施：在采用常规治疗如控制血糖、抗感染、清创术等基础上，中药复方敷料组（试验组）采用中药复方敷料治疗，中药复方敷料治疗开始的时间、疗程、剂量均不限；对照组患者采用西药外用治疗。④结局指标：糖尿病足溃疡总有效率、糖尿病足溃疡面积大小、糖尿病足溃疡创面愈合时间、不良反应等；⑤语言限定：文献语种限定为中文与英文。

1.2.2 文献排除标准 ①研究类型非RCTs 研究；②未提供原始数据或无法从文中提取有效结局数据，或所采用的统计学方法不当，数据资料不能使用的文献；③重复发表的文献；④无法获得全文的文献，以及综述、动物实验研究、个案报道、会议报道等；⑤试验组干预措施采用中药复方敷料、西药外用等多种干预方法。

1.3 文献资料提取与质量评价由2 名研究人员各自独立阅读文献，严格依据纳入和排除标准对文献进行甄别，并按提前设计好的Excel 表格进行资料提取。先浏览标题、阅读文章摘要，然后精读全文并逐渐排除未达到纳入标准的文献，最后由2名研究者交叉核对纳入文献。如遇分歧，则经二人讨论或由第三方协商裁决。资料提取内容包括纳入研究的发表时间、作者、病例数、一般基线情况、干预措施（中药敷料使用情况）、对照措施、干预时间、糖尿病足Wagner 分级以及结局指标等。对最终纳入的RCTs 试验按照Cochrane 评价手册5.1.0中建议的偏倚风险评价工具[8]对文献质量进行评估。

1.4 统计方法采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 统计软件进行Meta 分析。二分类变量采用危险比（RR）为效应量以RR及其95%CI表示。 连续性结局变量采用均数差（mean difference， MD）或加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI 表示。采用Q检验进行各研究间的异质性分析，同时结合I2定量判断异质性大小。当P＞0.1，I2≤50%，表明纳入研究结果无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；当P＜0.1，I2＞50%时，表明研究结果存在异质性，此时需通过敏感性分析或亚组分析探索其异质性来源，在排除临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。绘制漏斗图对纳入研究进行潜在发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索得到1 456 篇相关文献，将其导入NoteExpress，剔除重复文献291篇，排除动物实验48 篇和综述类文献26 篇，剩余1 091 篇文献；通过阅读题目和摘要，排除与研究内容不吻合的文献1 052篇，对剩余的39篇文献进行全文阅读，最终纳入9 项RCTs 研究[9-17]。文献筛选流程见图1。

图1 中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡文献的筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer

2.2 纳入研究文献的基本特征和质量评价本研究最终纳入9 项RCTs 研究，共纳入630 例DFU 患者，纳入文献的基本情况见表1。纳入文献的质量评价结果见图2。

表1 中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的纳入研究的基本情况Table 1 General information of the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer（±s）

表1 中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的纳入研究的基本情况Table 1 General information of the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer（±s）

注：T：试验组；C：对照组。A：磺胺嘧啶银质水胶敷料；B：医用凡士林敷料；E：贝复新。①：总有效率；②：溃疡面积；③：溃疡创面愈合时间

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图2 中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的纳入研究的文献质量评价结果Figure 2 Quality assessment of the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer

2.3Meta分析结果

2.3.1 总有效率的Meta 分析 纳入的9 项RCTs研究均报告了糖尿病足溃疡临床疗效的总有效率，但由于部分RCTs 研究疗效标准不一致，故采用统一疗效判定标准的研究进行定量分析，个别研究则进行描述性分析。有8 项RCTs 研究[9-15，17]疗效判定标准参照《糖尿病足与相关并发症的诊治》[18]制定，将上述研究进行Meta 分析，异质性检验结果为I2= 18%，P= 0.29，提示8 项RCTs 研究之间不存在异质性，故选择固定效应模型进行合并效应分析。固定效应的Meta 分析结果显示RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），且差异具有统计学意义[Z= 4.53，P＜0.000 01]，提示中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的临床疗效显著优于对照组（凡士林、贝复新等其他方法）。而在谢小兰等[16]的研究中的临床疗效判定标准与上述研究不同，也报告了中药复方组疗效优于对照组，且差异有统计学意义。中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的总有效率的Meta分析结果见图3。

图3 中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡总有效率的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of the meta-analysis results for total effective rate of the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer

2.3.2 糖尿病足的溃疡面积减少情况的Meta分析 共有5 项RCTs 研究[9-12，16]报告了溃疡面积，异质性检验结果为I2= 93%，P＜0.000 01，提示5 项RCTs 研究之间存在异质性，故选择随机效应模型进行Meta 分析。随机效应Meta 分析结果显示MD=-2.61，95%CI（-3.72，-1.51），且效应量有显著性差异（Z=4.63，P＜0.000 01），提示试验组治疗后的溃疡面积显著小于对照组治疗后的溃疡面积，即中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的干预效果更显著。中药复方敷料改善糖尿病足溃疡的溃疡面积的Meta分析结果见图4。

图4 中药复方敷料改善糖尿病足溃疡的溃疡面积的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of the meta-analysis results for the reduction of ulcer area in the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer

2.3.3 糖尿病足的溃疡创面愈合时间的Meta分析 共有3 项RCTs 研究[9，16-17]报告了足溃疡创面愈合时间，异质性检验结果为I2=83%，P=0.003，提示3 项RCTs 研究之间存在异质性，故选择随机效应模型进行Meta 分析。随机效应Meta 分析结果显示MD =-10.91，95%CI（-15.34，-6.48），且效应量有显著性差异（Z=4.82，P＜0.000 01），提示试验组治疗后的溃疡创面愈合时间显著短于对照组治疗后的溃疡愈合时间，即中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的干预效果更显著。中药复方敷料改善糖尿病足溃疡的溃疡创面愈合时间的Meta 分析结果见图5。

图5 中药复方敷料改善糖尿病足溃疡的溃疡创面愈合时间的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of the meta-analysis results for the time of ulcer wound healing in the included studies of compound Chinese medicine dressing for the treatment of diabetic foot ulcer

2.3.4 不良反应 纳入的RCTs 研究均未报道中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的相关不良反应。

2.4 敏感性分析DFU 的溃疡面积减少情况以及溃疡创面愈合时间均存在异质性较高的现象，故需要进行敏感性分析。采用逐一剔除单个研究的方法，结果发现效应量并无显著性改变，说明本次Meta 分析结果较为稳定，具有临床参考价值。分析研究间异质性来源，考虑与DFU 的Wagner 分级及各研究间中药复方成分差异以及疗程差异等有关。

2.5 发表偏倚分析选取中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的临床总有效率作为发表偏倚分析指标，绘制漏斗图，结果显示散点分布左右不对称，说明可能存在一定的发表偏倚，这可能与纳入的文献数量少、质量低等因素有关。中药复方敷料治疗糖尿病足溃疡的发表偏倚分析结果见图6。

图6 中药复方敷料治疗糖尿病足总有效率的发表偏倚分析漏斗图Figure 6 Funnel plot of the analysis results for publication bias based on the total effective rate of diabetic foot ulcer treated with compound Chinese medicine dressing

3 讨论

糖尿病足溃疡（DFU）是难治性伤口之一，其溃疡的形成可能与高血糖环境下，血管内皮细胞毒性作用导致微循环功能障碍[19-20]而发生缺氧，从而引发一系列病理性改变有关。DFU 易致愈合延迟或不愈合。DFU 的高复发率和高致残率给患者带来了一定的精神压力和沉重的经济负担[21]。因此，提高DFU 的临床治愈率及促进DFU 创面愈合一直是糖尿病临床研究的重要课题。目前DFU 的治疗方法众多，除了基础治疗控制血糖、抗感染、改善微循环、营养神经以及清创等方法外，局部创面应用敷料治疗DFU 具有重要作用[22]。敷料能够为足溃疡创面提供高效的保湿、保温、抗菌、生长因子刺激和渗液管理等多种作用，从而促进肉芽组织的产生和创面愈合[23]。正确选用敷料是DFU取得最佳治疗效果的有力保障。目前临床应用的敷料种类较多的，包括传统敷料（凡士林纱布等）和新型敷料（泡沫敷料、水凝胶敷料、银离子敷料等），但由于新型敷料价格昂贵，经济成本高，其应用较难推广。近年来，中医药在DFU 的治疗与护理中应用广泛，已有临床研究证实中医外治法在DFU 治疗中的有效性及安全性[24-26]。但多数研究的样本量偏小，所得临床证据无法令人信服。

本研究对中药复方敷料治疗DFU 的随机对照试验进行了荟萃分析，最终纳入9 项RCTs 研究，共纳入630例DFU患者，其中有6项为高质量随机对照试验，总体可信度较高，故结论具有一定的参考价值。Meta 分析结果显示，中药复方敷料治疗DFU（Wagner 分级为1 级～5 级）的临床总有效率、DFU 的溃疡面积、DFU 的创面愈合时间等方面均优于对照组（P＜0.000 01），提示中药复方敷料治疗DFU 具有较好的临床疗效。纳入的研究中，均未见中药复方敷料治疗DFU 相关不良反应的报道，故认为中药复方敷料的临床安全性尚可。

中药复方敷料具有清热解毒、活血化瘀、祛腐生肌等功效，中药外敷通常分为膏剂外敷、油剂外敷、散剂外敷和湿性外敷等[27]。中医外治采取辨证论治，在足溃疡创面愈合方面有其独特优势，在促进溃疡创面愈合方面也取得了较好的效果[27]。本次荟萃分析发现，外敷中药使用频率较高的有当归、紫草、血竭、黄连、生地黄、黄芪、冰片、大黄、红花等。其中当归活血止痛；紫草凉血清热，活血解毒，敛疮生肌；血竭散瘀生肌，活血定痛；黄连清热解毒；生地黄清热凉血，滋阴生津；黄芪补气养血，排脓生肌；冰片与大黄可凉血解毒；红花消肿止痛。现代药理学研究表明以上药物对多种细菌有一定的抑制作用，并有抗溃疡、抗炎镇痛、促进肉芽生长等作用，从而促进溃疡创面的修复和愈合。既往研究[28]也证明，以上高频使用的药物具有局部广谱抗菌、抗炎、镇痛作用，且可提高机体免疫、增加血管通透性、扩张局部血管、改善局部微循环；部分药物可在局部形成一层中药复合药膜，保护创面，并为溃疡面创造一个密闭湿润愈合的环境，使其有效成分充分作用于溃疡创面，从而更好地促进创面愈合。

但由于目前所能纳入的研究数量较少，结果的准确性受到一定的影响，此结论需要谨慎对待。本研究存在以下局限性：纳入研究数量较少，未能对不同分级的DFU 患者做亚组分析，因此不能排除由此而产生的异质性；纳入研究的分配方案隐藏不清楚，且部分研究并未对盲法进行描述，可能会出现潜在的选择性及测量偏倚问题，影响研究结果的真实性；足溃疡大小的测量方法及溃疡愈合的标准在不同研究之间略有差异，可能会产生偏倚；各研究总干预时间的不同以及入组时溃疡大小的差异均可能导致各研究间的异质性。今后需进一步开展大样本、高质量的RCTs 研究，以深入探讨中药复方敷料治疗DFU 的效果，为中医外治法治疗DFU 提供更高级别的临床循证依据。