HE4 联合CA125、VEGF 对子宫内膜癌早期诊断及预后的评估价值

杨蕾，庞小燕，张家明，林丽倩，冼观秀

1.湛江中心人民医院临床检验科，广东湛江 524000；2.湛江中心人民医院病理科，广东湛江 524000；3.湛江市妇幼保健院检验科，广东湛江 524000

子宫内膜癌属于妇科十分常见的恶性肿瘤，其来源于子宫内膜上皮细胞，多位于子宫内膜腺体，病理类型为腺癌，多发于50 岁以上绝经后女性，其预后不理想，且目前子宫内膜癌发病有显著的年轻化趋势[1]。鉴于其发病早期无典型临床症状，仅存在不规则的阴道出血，在临床中易忽视而延误诊疗[2]。针对子宫内膜癌目前最主要的手段为手术切除，而一旦进展至中晚期患者，则手术难度显著加大甚至失去手术机会而导致预后不良[3]。对于子宫内膜癌的诊断则以刮宫、宫腔镜镜检病理组织活检等确诊[4]。以往研究提示，肿瘤标志物检测对于辅助诊断恶性肿瘤有重要意义，子宫内膜癌患者中人睾丸分泌蛋白4（HE4）、糖类抗原125（CA125）和血管内皮生长因子（VEGF）等均有特异性表达[5]。本研究选择2019年1 月—2020年12 月湛江中心人民医院收治的子宫内膜癌和子宫内膜良性病变患者各40 例为研究对象,主要探讨HE4 联合CA125、VEGF 对子宫内膜癌患者预后的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院收治的子宫内膜癌和子宫内膜良性病变患者各40 例为研究对象。其中子宫内膜癌患者为子宫内膜恶性病变组：年龄50～69 岁，平均（59.8±5.8）岁；确诊疾病时间3～30 d，平均（7.8±2.6）d；国际妇产科联盟2009年临床分期：Ⅱ级及以下者32 例，Ⅲ级和Ⅳ级者8 例。子宫内膜良性病变患者为子宫内膜良性病变组：年龄51～68 岁，平均（60.4±6.2）岁，确诊疾病时间3～30 d，平均（7.5±2.5）d。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过湛江中心人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：201812021）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：均通过病理组织活检确诊；患者及家属均签署同意书；临床资料完善。

排除标准：存在严重心肺肝肾功能不全者；精神状况异常者；随访两年时间内失访者；预计生存时间在3 个月内者。

1.3 方法

所有入组者均留取入组当日晨起肘静脉血10 mL备检，所有留取标本均在离体后1 h 内送检，采取北弘TD5A 台式低速离心机，以转速3 000 r∕min 条件下持续离心5 min 后分离上层血清，随后将其置入零下80℃冰箱内冻存，于检测前取出标本置入常温下30 min 后，加入无菌蒸馏水进行稀释，摇匀后分别检测，分别检测人睾丸分泌蛋白4（HE4)、糖类抗原125（CA125）和血管内皮生长因子（VEGF）水平，同时以手术后病理组织活检为依据，明确HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的敏感度、特异度，计算约登指数，同时所有入组者随访2年，分析子宫内膜癌患者生存时间与HE4、CA125 和VEGF 水平变化相关性。

1.4 观察指标

比较不同子宫内膜病变患者人睾丸分泌蛋白4 (human epididymis gene product 4, HE4)、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，统计HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的效能。

1.5 评定标准

人睾丸分泌蛋白4（HE4）固相夹心酶联免疫吸附法测定，正常值为＜150 pmol∕L；糖类抗原125（CA125）采取酶联免疫吸附法测定，正常值为＜35 U∕mL；血管内皮生长因子（VEGF）采取固相夹心酶联免疫吸附法测定，正常值为＜154 mg∕L。

1.6 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；同时针对HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌受试者绘制工作特征曲线，计算ROC 曲线下与坐标轴围成的面积得出HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的AUC 值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者HE4、CA125 和VEGF 水平比较

子宫内膜恶性病变组HE4、CA125 和VEGF 水平分别为（76.8±15.4）pmol∕L，（33.6±5.5）U∕mL 和（68.9±16.1）mg∕L 均显著高于子宫内膜良性病变组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者HE4、CA125 和VEGF 水平比较(±s)

表1 两组患者HE4、CA125 和VEGF 水平比较(±s)

组别子宫内膜恶性病变组（n=40）子宫内膜良性病变组（n=40）t 值P 值HE4（pmol∕L）76.8±15.4 48.9±5.6 10.768＜0.001 CA125（U∕mL）33.6±5.5 16.3±2.7 17.858＜0.001 VEGF（mg∕L）68.9±16.1 23.5±3.2 17.492＜0.001

2.2 HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的效能比较

HE4CA125 和VEGF 3 者联合检测其诊断敏感度、特异度均大于HE4、CA125 和VEGF 单独检测者，3 者联合检测AUC 值均大于HE4、CA125 和VEGF 单独检测者。见表2。

表2 HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的效能比较

3 讨论

子宫内膜癌发病人群以绝经后中老年女性常见，占比女性恶性实体肿瘤的10%左右，且近年存在明显的年轻化趋势，对女性朋友身心健康造成极大危害[6]。早期子宫内膜癌患者5年生存率在85%以上，而中晚期，尤其是晚期患者5年生存率低于35%[7]。对于子宫内膜癌患者，早发现早治疗则对提高患者生存率、改善预后有重要意义。其中血液生化检查对辅助诊断子宫内膜癌的早期诊断有重要意义[8]。血清CA125、HE4 和VEGF 单独检测在筛查妇科恶性肿瘤上具有一定的敏感性，但单独检测的特异性尚待提高[9]。

针对子宫内膜癌患者，本研究主要探讨HE4 联合CA125、VEGF 对其预后的评估价值。首先比较不同子宫内膜病变患者HE4、CA125 和VEGF 水平发现，子宫内膜恶性病变者HE4、CA125 和VEGF 水平分别为（76.8±15.4）pmol∕L，（33.6±5.5）U∕mL 和（68.9±16.1）mg∕L 均显著高于子宫内膜良性病变患者（P＜0.05）。说明子宫内膜病变患者存在明显的HE4、CA125 和VEGF 水平升高。陈城宝[10]研究提示子宫内膜癌患者HE4、CA125 水平分别达到（80.5±15.0）pmol∕L 及（30.0±5.0）U∕mL 相一致。另外统计HE4、CA125 和VEGF 单纯及联合诊断子宫内膜癌的效能发现，HE4、CA125 和VEGF 3 者联合检测的诊断敏感度、特异度均大于HE4，CA125 和VEGF 单独检测者，HE4、CA125 和VEGF 单独检测曲线下面积（AUC）分别为0.695,0.632 和0.389，3 者联合检测AUC 为0.782。说明HE4、CA125 和VEGF 3 者联合检测对于早期诊断子宫内膜癌有一定临床意义。本研究结果与赵玲等[11]研究提示联合HE4和CA125 诊断子宫内膜癌的曲线下面积在0.75 左右的结果相符。

HE4 为乳清酸性4-二硫中心蛋白的核心蛋白成员,子宫内膜癌体内HE4 水平显著升高，且在子宫内膜癌活体组织中呈现强阳性表达[12]。另外CA125 为临床十分常用的肿瘤标志物，已经用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等多种妇科恶性肿瘤的早期筛查，但敏感性、特异度则较低[13]。VEGF 为特异性血管生长因子，其不但参与维持血管内皮解剖与生理功能的完整性，还与肿瘤组织的血管形成，侵袭与转移存在相关性[14-15]。本研究发现HE4、CA125 和VEGF 3 者单独诊断子宫内膜癌患者的诊断敏感度和特异度均不超过85%，甚至在70%以内，而联合3 者检测，发现其AUC 面积达到0.782，同时诊断敏感度与特异度均超过85%。

综上所述，HE4、CA125 和VEGF 3 者联合诊断子宫内膜癌，具有较高的诊断敏感度与特异度。