微创治疗高血压脑出血患者脑水肿及AQP4疗效的Meta 分析

李丽，赵蒙，赵振宇

1.临沂市中心医院神经内科，山东临沂 276400；2.临沂市中心医院心内科，山东临沂 276400

脑出血是指非外伤性脑实质出血，多与长期高血压病有关，是脑卒中常见发病类型，占20%～30%[1-3]。脑出血对脑组织的损害除血肿直接损害外，还有血肿周围水肿、神经元损伤及相关血管损伤等间接损伤[4-6]。通过治疗减轻脑出血后间接损伤对提高治疗效果及改善预后有较高的临床意义。目前对于高血压脑出血治疗有外科开颅手术治疗、微创穿刺引流术及内科保守治疗。手术治疗能较快清除血肿，减轻血肿直接损害，临床应用较为广泛，尤其是微创穿刺引流术具有创伤小、操作方便、效果可靠，成为脑出血患者治疗的重要方法之一[7-9]。但其在治疗脑出血患者间接脑损伤中临床应用价值尚不明确。故本研究拟收集高血压脑出血患者应用微创穿刺颅内血肿引流术治疗的临床随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），采用循证医学方法，严格评价微创穿刺引流术治疗高血压脑出血患者脑水肿及血清水通道蛋白4（AQP4）临床疗效，以期为微创穿刺引流术疗法的临床应用价值，提供更为充分的理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索CBM 中国生物医学、万方医学、知网医学、Embase、Cochrane Library、PubMed 数据库自建库至2022年10 月的相关文献。中文检索词为：脑出血；微创穿刺引流术。英文检索词为：Intracerebral Hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、Cerebral hemorrhage ; Minimally Invasive Surgery、minimally invasive、Minimally invasive puncture and drainage。中文数据库以万方数据库为例，检索词逻辑关系如下：(题名=脑出血) AND (题名=微创穿刺引流术) AND 期刊栏目=(论著 OR 实验研究 OR 临床研究)。外文数据库以PubMed 为例，检索词逻辑关系如下：#1((((Intracerebral Hemorrhage[Title])) OR (encephalorrhagia[Title])) OR (hematencephalon[Title]))OR (Cerebral hemorrhage[Title]);#2(((Minimally Invasive Surgery[Title])) OR (minimally invasive[Title])) OR(Minimally invasive puncture and drainage[Title]);#3:（#1 AND #2）AND (Randomized Controlled Trial)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①文献研究类型：临床随机对照研究；②观察对象：符合高血压脑出血诊断标准[10]。脑出血量15～70 mL；无手术禁忌证；③干预措施：观察组给予微创穿刺引流术治疗；对照组内科保守治疗或外科手术治疗，外科手术包括常规外科手术及小骨窗外科手术；④结局指标：脑水肿体积、AQP4、Cys-C 及TLR4。排除标准：①非RCT 研究；②动物研究；③微创手术组和（或）对照组联合其他研究药物或使用其他特殊器械治疗。

1.3 文献质量评估与资料收集

①文献质量评估：所纳RCT 文献均采用改良的Jadad 评分量表评估其文献质量[11]。②资料收集：由3 名研究者通读全文，选取纳入文献后，提取以下目标项目：年龄、脑水肿体积、样本量、血清水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）、胱抑素C（cystatinC,Cys-C）、Toll 样受体4（toll-like receptor 4, TLR4）及干预措施等指标。

1.4 统计方法

本研究应用Review Manager 5.3 软件进行Meta分析。本研究观察的结局指标脑水肿体积、AQP4、Cys-C 及TLR4 为计量资料，以（±s）表示，采用Ⅳ法进行Meta 分析。以SMD 为效应量，得出95%可信区间（CI）。本研究依据I2值来确定所纳研究文献之间的异质性。当I2＜50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析。当I2≥50%时，判断为有异质性，首先排查异质性产生原因，并进行亚组分类，应用随机效应模式进行Meta 分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的情况

本研究纳入及排除文献筛选流程见图1。经筛选后共纳入文献11 篇、患者1 064 例，所纳研究文献基本特征见表1。所纳入的研究改良的Jadad评分1 分，均为低质量文献。

图1 文献筛查流程

表1 纳入研究的一般资料

2.2 微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗、小骨窗手术治疗及内科保守治疗对AOP4 的影响

有11 篇文献以AQP4 变化为评价指标。I2≥50%，认为有异质性，依据对照组手术方式不同区分亚组，应用随机效应模式进行亚组Meta 分析，结果显示在AOP4 的变化方面，微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗、小骨窗手术治疗及内科保守治疗比降低更明显，差异有统计学意义[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。见图2。

2.3 微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗及内科保守治疗对脑水肿体积的影响

有5 篇文献以脑水肿体积变化为评价指标。I2≥50%，认为有异质性，依据对照组手术方式不同区分亚组，应用随机效应模式进行亚组Meta分析，结果显示在脑水肿体积变化方面，微创穿刺引流术优于常规开颅手术治疗及内科保守治疗，差异有统计学意义[SMD=-1.22，95%CI（-2.14，-0.29），P＜0.05；SMD=-2.72，95%CI（-4.63，-0.81），P＜0.01]。见图3。

图3 微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗及内科保守治疗对脑水肿体积的变化

2.4 微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗对Cys-C 的影响

有3 篇文献以Cys-C 变化为评价指标。I2≥50%，认为有异质性，应用随机效应模式进行Meta分析，结果显示在Cys-C 变化方面，微创穿刺引流术优于常规开颅手术治疗，差异有统计学意义[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。见图4。

图4 微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗对Cys-C 的变化

2.5 微创穿刺引流术与内科保守治疗对TLR4 的影响

有2 篇文献以TLR4 变化为评价指标。I2＜50%，认为无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示在TLR4 变化方面，微创穿刺引流术优于内科保守治疗，差异有统计学意义[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]。见图5。

图5 微创穿刺引流术与内科保守治疗对TLR4 的变化

3 讨论

急性脑出血后血肿周围水肿可加重脑损伤，是影响高血压脑出血患者病情进展和转归的重要因素之一，严重时可危及患者生命。血肿周围水肿的形成是由细胞毒性水肿和血管源性水肿等多种因素相互作用，产生渗透梯度，使病变组织周围液体交换不平衡，最终导致水蓄积于血肿周围[23]。其形成分以下3 个阶段[24-25]：第一阶段是由于血肿激活凝血反应，使血凝块回缩、细胞死亡，渗透压增高，使水渗透进血肿周围间隙。第二阶段是由于各种炎性反应激活，使炎症细胞聚集于血肿周围，释放细胞因子、活性氧、肿瘤坏死因子等，导致血脑屏障破坏，使水肿进一步增加。第三阶段红细胞溶解，释放血红蛋白及含铁血黄素，进一步激活炎性反应及相关因子，血管源性水肿加剧。

AQP4 在细胞毒性水肿和血管源性水肿形成过程中均发挥明显作用。细胞毒性水肿发生后，可通过星形细胞足突中表达的AQP4，使中枢神经系统中AQP4 表达上调，促进离子性水肿形成[26]。红细胞溶释放含铁血黄素沉积于血肿周围，含铁血黄素可上调AQP4，促使脑水肿加剧并在3～7 d 达到峰值[27]。因此AQP4 与脑水肿损伤密切相关。本研究依据对照组手术方式不同区分亚组，以AQP4 变化为评价指标，应用随机效应模式对11篇文献进行亚组Meta 分析，结果显示在AQP4 的变化方面，微创穿刺引流术与常规开颅手术治疗、小骨窗手术治疗及内科保守治疗相比降低更明显[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。支持上述理论。但祁金良等[19]观察92 例高血压脑出血患者，46 例给予小骨窗开颅显微手术治疗，46 例给予立体钻孔引流术治疗，发现微创穿刺引流术术后即刻检测AQP4（0.276±0.023）及小骨窗手术治疗（0.283±0.019）相近（P＞0.05），术后1 周微创穿刺引流术AQP4（0.052±0.017）低于小骨窗手术治疗（0.134±0.086）（P＜0.05），提示脑出血AQP4 水平变化是缓慢的。

脑出血患者脑脊液中Cys-C 含量明显增多，变异的Cys-C 沉积在血管壁上诱发淀粉样血管病变，与出血性血管损伤相关[28]，可加重血管源性水肿。本研究应用随机效应模式以Cys-C 变化为评价指标对3 篇文献进行Meta 分析。结果显示微创穿刺引流术较常规开颅手术治疗比术后Cys-C 水平更低[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。但是3 篇文章存在较高的异质性，需进一步随机、双盲、大样本研究提供更可靠理论依据。TLR4 参与炎性级联反应与神经元损伤相关。TLR4 水平升高，提示炎性信号通路被激活，可引起水肿加剧及细胞凋亡[29]。本研究仅有2 篇文献以TLR4 变化为评价指标，因无异质性，能一定程度上反映出微创穿刺引流术优于内科保守治疗[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]，但仍需大样本研究提供更可靠理论依据。

本研究局限性：所采纳研究文献均为低质量文献，存在偏倚风险。研究指标未涉及微创治疗脑出血患者颅内感染等严重并发症、病死率等的研究。所有研究均非多中心、双盲、大样本研究。

综上所述，高血压性脑出血患者采取微创穿刺引流术治疗能更好的减轻脑水肿体积，降低AQP4、Cys-C 及TLR4 水平，减轻脑出血间接损伤。但仍需要高质量RCT 研究提供微创治疗脑出血患者脑水肿的严重并发症、病死率的相关情况，以进一步验证的有效性及安全性。