小肠细菌过度生长的检测及其在肠易激综合征诊治中的临床意义

陈坚 张会禄 邱志兵

摘 要 小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是肠道菌群失调的一种特殊表现，可引起肠道局部炎症和免疫变化，进而引发多种消化系统症状，如腹泻、腹痛、腹胀和营养吸收障碍等。目前，SIBO在肠易激综合征发病中的作用已越来越受到关注。本文就SIBO的健康危害、SIBO检测方法和SIBO检测在肠易激综合征诊治中的临床意义作一综述。

关键词 小肠细菌过度生长 肠易激综合征 呼气试验

中图分类号：R574.5； R574.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）09-0020-06

引用本文 陈坚， 张会禄， 邱志兵. 小肠细菌过度生长的检测及其在肠易激综合征诊治中的临床意义[J]. 上海医药， 2023， 44（9）： 20-25.

Detection of small intestinal bacterial overgrowth and its clinical significance in diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome

CHEN Jian， ZHANG Huilu， QIU Zhibing

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） is a specific form of intestinal microbiome disorder that can cause local inflammatory-immune response in the intestinal tract， resulting in a variety of digestive symptoms （such as diarrhea， abdominal pain， bloating and nutrition malabsorption）. The role of SIBO in the pathogenesis of irritable bowel syndrome （IBS） is a highlight in the recent years. The present review will focus on the hazards of SIBO in human， various methods for the detection of SIBO， the clinical significance of SIBO in the diagnosis and treatment of IBS.

KEY WORDS small intestinal bacterial overgrowth； irritable bowel syndrome； breath test

小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）又称小肠淤积综合征、小肠污染综合征或盲袢综合征，是指小肠内菌群数量和（或）种类改变已达到一定程度并引起一系列症状这样一种临床综合征[1]。SIBO的最常见临床表现是腹泻、腹胀、腹痛。此外，SIBO也可引起营养吸收不良或维生素（维生素B12、D、A、E）、矿物质（铁、钙）的缺乏。SIBO可能会掩盖或加重某些肠道疾病[如乳糜泻、肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）]。此外，在某些肠外疾病（如硬皮病、肥胖）患者中，SIBO亦很常见，甚至可能与某些疾病存在相关性[2]。本文就SIBO的健康危害、SIBO检测方法和SIBO检测在IBS诊治中的临床意义作一综述。

1 SIBO的健康危害

SIBO是肠道菌群失调的一种特殊表现，可引起肠道局部炎症和免疫紊乱，进而引发多种消化系统症状和营养吸收障碍。SIBO可引起的症状或疾病[2-5]包括：

1）腹胀、腹痛、腹泻、排气增多。SIBO时，细菌分泌的有害物质和细菌酵解碳水化合物所产生的大量气体（氢气、甲烷、硫化氢等）刺激肠壁，常引起腹胀、腹泻、腹痛、排气增多等消化系统症状。小肠细菌能水解甘油酯来合成脂肪，脂肪经小肠细菌羟化作用转化为羟化脂肪酸，羟化脂肪酸刺激肠黏膜会导致腹泻。

2）营养吸收障碍。SIBO可通过多种途径导致肠黏膜吸收障碍。腹泻可导致小肠消化酶丢失而引起消化功能障碍；乳糖酶的丢失会引起继发性乳糖不耐受。过度生长的细菌也能干扰胆盐的代谢，使结合胆盐分解为游离胆盐，后者被小肠迅速重吸收，而结合胆盐量的减少会降低其对脂肪的乳化作用，由此出现脂肪吸收不良。此外，当小肠腔内的游离胆汁酸达到一定水平时，游离胆汁酸可损伤黏膜上皮细胞的超微结构，最终影响糖和蛋白质的吸收。过度生长的细菌所产生的毒素亦能抑制胰酶活性，从而导致吸收不良。

3）维生素缺乏。SIBO患者的小肠细菌会与宿主争夺膳食中的维生素B12，从而影响宿主对维生素B12的利用。同时，小肠细菌还可产生维生素B12拮抗物质，导致机体维生素B12缺乏（这种缺乏不能为口服内因子所纠正），甚至进一步导致恶性贫血。营养吸收不良也可导致维生素K缺乏，此易造成皮肤黏膜出血。

4）低蛋白血症。长期SIBO可导致蛋白质丢失或氨基酸吸收不良，进而导致低蛋白血症。约70% ～ 90%的长期SIBO患者会发生低蛋白血症，而低蛋白血症严重患者可出現营养不良性水肿。

5）体质量降低。长期消化吸收不良和慢性腹泻等均可导致体质量降低。

6）肠黏膜屏障受损和慢性炎性反应。小肠细菌分泌的内毒素（脂多糖等）会影响小肠黏膜上皮细胞间的紧密连接，导致肠道通透性增加。小肠细菌的有害代谢物还可导致肠黏膜上皮细胞的绒毛变细、变短，上皮细胞隐窝变得短浅、表面积减少，上皮细胞再生能力减弱，这些均会导致肠黏膜屏障功能受损，使肠腔内有害物质渗透进入血液循环和淋巴液的量增加，从而诱发系统性低度慢性炎性反应。

7）加重肝脏疾病。小肠细菌分泌的内毒素可通过门静脉进入肝脏，激活肝内的Kuffer细胞，促使肝脏发生炎性病变，最后导致脂肪肝和肝硬化。反之，肝脏病变进展也会加重SIBO。

8）急性或慢性胰腺炎。小肠细菌分泌的内毒素会损伤胰腺，从而诱发急性或慢性胰腺炎。

9）肥胖和糖尿病。小肠细菌产生的脂多糖可加速脂肪在肌肉和脂肪组织内的堆积，导致肥胖。脂多糖也能与肌细胞表面的胰岛素受体结合，诱发胰岛素抵抗，引起糖耐量异常。脂多糖还可诱发胰岛细胞炎性反应，进而诱发胰源性糖尿病。

10）IBS。IBS患者的SIBO患病率明显高于健康者。 SIBO诱发的肠黏膜屏障受损和低度炎性反应可引起肠道局部炎症和免疫变化，诱发与 IBS相关的腹泻、腹痛、腹胀等症状[1]。IBS患者的SIBO得到纠正后，其IBS症状也会获得有效缓解，提示两者有一定的关联[6]。

2 SIBO检测方法

小肠液抽吸培养被认为是SIBO诊断的“金标准”[3]。对于十二指肠液抽吸培养，因为在十二指肠这种偏酸性的环境中细菌计数非常低，建议SIBO阳性的阈值设为≥1×10³CFU/mL[4]。若采用空肠液抽吸培养，则推荐以≥1×10⁵CFU/mL作为SIBO阳性的阈值标准[5]。在以小肠液抽吸培养为基础的SIBO检测中，为减少交叉污染，无菌技术的应用至关重要，采样时应采用标准化操作[4， 7]。

Karunaratne等[8]报告了使用6F Liguory导管进行十二指肠液抽吸培养检测SIBO的方法。Liguory导管顶端有多个可用于收集十二指肠抽吸液的侧孔。具体操作流程为：①内镜医师戴无菌手套，准备导管组件和抽吸包。②用无菌水冲洗消毒过的胃镜，将少量空气注入患者十二指肠降段。③内镜医师另换一副无菌手套，以预防采样过程中发生污染。④将Liguory导管通过胃镜活检孔道插入患者十二指肠，用连接三通的5 mL无菌注射器慢慢地反复抽吸，约2 ～ 5 min后成功吸出3 mL被胆汁染色的十二指肠液。⑤盖上无菌注射器针帽，样本立即送往微生物实验室进行有氧和厌氧细菌培养。内镜医师通常采取坐位进行重力辅助下的抽吸。如患者肠腔干燥，可轻轻按摩其肝脏部位，以促使胆汁流入十二指肠。

Li等[9]通过16S rRNA基因测序法比较了SIBO阳性患者和阴性者的十二指肠、回肠、乙状结肠黏膜和粪便样本的微生物群落情况，结果发现粪便样本的微生物多样性显著低于肠黏膜样本，而末端回肠和乙状结肠黏膜样本的细菌组成相似。粪便样本的细菌组成与其他3组有显著差异，十二指肠黏膜样本的细菌组成也与其他3组有显著差异。SIBO阳性患者的十二指肠、回肠和乙状结肠黏膜的细菌组成与SIBO阴性者显著不同，两组在十二指肠、回肠和乙状结肠黏膜样本中有8个属的细菌丰度存在显著差异。在SIBO阳性患者的十二指肠、回肠和乙状结肠黏膜样本中，有4个属（乳杆菌属、普氏菌属、小杆菌属和瘤胃球菌属）的细菌丰度呈现相似的变化。由十二指肠黏膜样本的4个菌属、回肠黏膜样本的3个菌属和乙状结肠黏膜样本的6个菌属组成的菌谱均可预测SIBO（受试者工作特征曲线下面积分别为0.9、0.93和0.87）。这些菌谱今后可能成为SIBO的潜在生物标志物或治疗靶点。

小肠液抽吸培养是一种侵入性的SIBO检测方法，其需插管抽吸，患者接受度低。近年来，可无创、简便、安全地检测SIBO的呼氣试验方法越来越受到重视。2005和2009年，德国和意大利的专家组分别制定了呼气试验推荐[10]和氢呼气试验共识[11]；2017年，北美呼气试验共识[7]发表。北美呼气试验共识建议，在接受呼气试验前，患者应停用抗生素至少4周，避免使用泻药至少1周；试验前1 d保证清淡饮食，同时避免食用发酵食品。此外，患者须在呼气试验前禁食8 ～ 12 h；试验当天避免吸烟，且尽量避免剧烈活动。北美呼气试验共识推荐，使用75 g葡萄糖或10 g乳果糖与1杯水一起服用，然后进行呼气试验。

在呼气试验过程中，患者摄入的糖类经胃肠道微生物代谢，产生氢和甲烷，其中部分气体被消化道吸收入血，最后通过肺泡呼出。因此，分析糖类摄入后呼气样本中气体代谢物的变化即可间接检测SIBO[12]。有研究显示，以小肠液抽吸培养结果作为标准，乳果糖氢呼气试验诊断SIBO的灵敏度为71.4%，特异度为88.2%，准确性为80.6%[13]。呼气试验作为一种SIBO的非侵入性诊断方法，具有简便、准确、无创、无放射性的优势，易为患者接受。但是，由于呼气试验可采用的糖类底物不同（葡萄糖、乳糖、乳果糖、甘露醇）和评判指标不同（氢、甲烷、硫化氢），致使不同类型呼气试验的灵敏度、特异度差异很大，亟需予以统一、规范。

在北美呼气试验共识[7]和意大利氢呼气试验共识[11]中，SIBO的诊断标准为90 min内氢水平较基线升高≥20 mg/L，或者2 h内甲烷水平较基线升高≥10 mg/L。须指出的是，在采用乳果糖作为糖类底物时，氢呼气试验过程中可观察到2个氢峰，其中第一个由十二指肠细菌代谢所产生，第二个由结肠细菌代谢所产生，氢呼气试验结果以90 min内出现的第一个氢峰值来判断是否SIBO阳性。乳果糖呼气试验的灵敏度高于葡萄糖呼气试验，但放射性核素闪烁显像研究发现，在乳果糖呼气试验中，呼气中氢水平升高的时点与乳果糖进入盲肠的时间一致，即由于结肠细菌代谢的缘故，存在结果假阳性可能[14]。相比之下，葡萄糖呼气试验的特异度更高，因为葡萄糖在空肠近端就被完全吸收，故试验结果反映的只是空肠近端的SIBO情况。Lin等[15]的研究显示，如果摄入的葡萄糖能在90 min内进入盲肠，则呼气试验结果也可能呈假阳性。不过，由于葡萄糖通常在近端小肠即被完全吸收，故葡萄糖到达盲肠的可能性很小；而乳果糖是一种不可吸收的双糖，其总是能进入盲肠的[16]。

甲烷由大肠中高度厌氧的产甲烷菌所产生，其产生受人种、膳食、肠道菌种、肠道通过时间等因素的影响。一般将呼气中甲烷水平超过大气中甲烷水平50%以上的个体称为甲烷排泄者。肠道中的部分产甲烷菌能利用氢和氨合成甲烷，故对氢呼气试验结果为阴性者再进行甲烷呼气试验可提高SIBO检测的准确性。笔者前期研究发现，在IBS患者中，乳果糖氢和甲烷呼气试验的SIBO阳性率分别为44%和22%；若两法相结合，则乳果糖呼气试验的总SIBO检出率可提高至60%（其中部分患者为氢、甲烷呼气试验结果双阳性者）[17]。换言之，同时检测呼气中的氢和甲烷水平，有助于提高呼气试验SIBO诊断的准确性。在甲烷呼气试验中，符合以下标准之一者即可诊断为SIBO阳性[17]：①基线甲烷水平≥12 mg/L，且每次间隔20 min重复检测2次，甲烷水平均≥12 mg/L；②90 min内出现一个早期升高的高平峰，其峰值较基线升高≥10 mg/L。

近年来，硫化氢作为一种重要的肠道细菌代谢产物，其在SIBO诊断中的价值也逐步显现[18]。郭怀珠等[19]研究了硫化氢呼气试验在SIBO诊断中的应用潜力。他们对300名高校学生分别进行了乳果糖氢-甲烷联合呼气试验（lactulose hydrogen-methane breath test， LHMBT）和硫化氢呼气试验，结果发现在203名有SIBO样症状的学生中，99名（48.8%）学生的LHMBT结果阳性；在无SIBO样症状的97名学生中，38名（39.2%）学生的LHMBT结果阳性。该研究还发现，摄入乳果糖后90 min时，呼气中的硫化氢和氢的水平升高值显著正相关，且硫化氢绝对值与甲烷水平顯著正相关。若以服用乳果糖后90 min时硫化氢绝对值≥62.5 μg/L或较基线升高≥25.0 μg/L为SIBO阳性判断值，则硫化氢呼气试验诊断SIBO的灵敏度、特异度和准确性分别为66.4%、79.1%和73.3%。硫化氢呼气试验结果为阳性者的便秘症状更突出。乳果糖硫化氢呼气试验结果不但与LHMBT结果具有较高的一致性，而且在便秘患者中具有更高的SIBO检出率，故可用作SIBO诊断的重要补充方法。

3 IBS与SIBO的关联

目前，肠道菌群在IBS发病机制中的重要作用已逐渐被人们所认识，SIBO与IBS间的关联也越来越受到关注[20]。但关于IBS患者的SIBO阳性率，不同研究报告的数据差异很大（4% ～ 78%）[21]，这可能与SIBO诊断方法和所用技术不同有关。

2014年，Ghoshal等[20]对80例符合罗马Ⅲ诊断标准的IBS患者进行SIBO检测，以小肠液抽吸培养结果作为标准，比较了葡萄糖氢呼气试验（呼气中的氢水平在90 min内较基线升高≥20 mg/L）与乳果糖氢呼气试验诊断SIBO的准确性。结果发现，共有15例（19%）患者小肠液抽吸培养结果为SIBO阳性，其中4例葡萄糖氢呼气试验结果也呈阳性，而65例SIBO阴性患者中没有1例葡萄糖氢呼气试验结果呈阳性（灵敏度27%，特异度100%）。无论是SIBO阳性还是阴性，所有患者在乳果糖氢呼气试验中均无双峰出现。5例（33%）SIBO阳性患者和23例（35%）SIBO阴性患者在乳果糖氢呼气试验中出现早期氢峰值（灵敏度33%，特异度65%）。SIBO阳性患者的腹泻率、大便松散率更高，每周排便次数更多。总之，葡萄糖氢呼气试验诊断SIBO的特异度为100%，但灵敏度低，而乳果糖氢呼气试验的诊断性能很差。该研究样本量偏小，结论可能存在偏倚，故2020年，Ghoshal等[21]又就IBS患者的SIBO阳性情况进行了荟萃分析。在符合纳入标准的所有研究（22项乳果糖氢呼气试验、17项葡萄糖氢呼气试验、5项空肠液抽吸培养和3项多法组合检测研究）中，共有36.7%的IBS患者呈SIBO阳性。葡萄糖氢呼气试验和空肠液抽吸培养检出的IBS患者SIBO阳性率分别为健康对照者组的2.6和8.3倍。腹泻型IBS患者较其他亚型IBS患者更可能出现SIBO。

Gasbarrini等[22]使用葡萄糖氢呼气试验检测SIBO，发现65例IBS患者的阳性率为31%，而在102例健康对照者中仅为4%。Pimentel等[23]使用乳果糖氢呼气试验检测SIBO，结果显示111例IBS患者的阳性率为84%，而在健康对照者中仅为20%。Erdogan等[24]对68例IBS患者进行SIBO检测，发现甲烷呼气试验结果为阳性的患者比例为10.3%，氢呼气试验结果为阳性的患者比例为47.1%。在不同亚型的IBS患者中，SIBO阳性率也不同，其中腹泻型IBS患者较便秘型IBS患者更易出现SIBO阳性[25]。笔者的研究还发现，60%的IBS患者乳果糖氢或甲烷呼气试验结果为阳性；便秘型IBS患者甲烷呼气试验结果为阳性的比例高于腹泻型IBS患者（分别为42.9%和10.7%），腹泻型IBS患者氢呼气试验结果为阳性的比例高于便秘型IBS患者（分别为60.7%和14.3%），提示不同的菌群及其代谢产物可能与不同的IBS亚型相关[17]。便秘型IBS患者的肠道甲烷水平较高，这会降低患者餐后血清5-羟色胺水平，从而减慢肠道运动，造成便秘[24]。Pimentel等[26]的研究显示，甲烷呼气试验结果为阳性与功能性便秘和IBS相关便秘显著相关，且此相关性在各年龄段IBS患者中均存在。

4 SIBO相关IBS的治疗

对SIBO患者的治疗目标是通过消除小肠细菌的过度生长来缓解SIBO相关症状，这通常使用抗生素治疗即可实现。但一些患者经抗生素治疗后仍有症状，表明可能还存在其他潜在的病因（如小肠运动障碍、长期使用质子泵抑制剂等）或细菌已有耐药性[27]，此时须采取相应的处理措施。

截至目前，欧美还未批准过SIBO的治疗药物。利福昔明是迄今研究得最多的SIBO治疗药物。尽管在不同的研究中，SIBO的检测方法和诊断标准有所不同，利福昔明的治疗剂量和治疗时间也有所差异，但结果大多肯定了利福昔明的疗效。一项系统评价结果显示，利福昔明治疗（600 ～ 1 600 mg/d，持续5 ～ 28 d）能使70.8%的SIBO患者的葡萄糖或乳果糖氢呼气试验结果转为阴性，而不良事件发生率仅为4.6%[28]。在所有纳入系统评价的研究中，只有一项研究报告有6例患者因不良事件而停用了利福昔明治疗[29]，另有一项研究报告有1例患者在使用利福昔明1 200 mg/d治疗4周后出现了艰难梭菌感染[30]。

Chedid等[30]对67例SIBO患者给予利福昔明（3次/d，400 mg/次）治疗，4周后再次进行乳果糖氢呼气试验发现，有34%的患者试验结果转为阴性。对其中10例利福昔明治疗失败患者给予补救治疗（克林霉素，3次/d，300 mg/次；甲硝唑，3次/d，250 mg/次；新霉素，3次/d，500 mg/次）4周，6例（60%）患者乳果糖氢呼气试验结果转为阴性。Low等[31]的研究显示，对于甲烷呼气试验结果为阳性的IBS患者，利福昔明（3次/d，400 mg/次）治疗10 d的临床有效率和甲烷呼气试验结果转阴率分别为56%和33%，利福昔明（3次/d，400 mg/次）联合新霉素（2次/d，500 mg/次）治疗10 d的临床有效率和甲烷呼气试验结果转阴率分别为85%和87%，提示联合新霉素治疗能进一步提高利福昔明对SIBO的治疗效果。

不同研究报告的利福昔明治疗非便秘型IBS（不论有否SIBO）所用剂量及疗程差异很大，治疗效果差异也很大[28-31]。笔者也曾使用小剂量、短程利福昔明（2次/d，400 mg/次，持续10 d）治疗SIBO相关IBS患者，治疗前后用乳果糖呼气试验检测SIBO，发现SIBO转阴率为53.3%，其中氢呼气试验结果转阴率为50%，甲烷呼气试验结果转阴率为54.5%，两种呼气试验结果均转为阴性的患者比例为33.3%，提示利福昔明小剂量、短程治疗也可部分逆转IBS患者的SIBO状态[6]。该研究还发现，利福昔明治疗能显著减轻SIBO阳性IBS患者的腹痛、腹脹程度，改善粪便性状，提高生活质量，且对3个IBS亚组（腹泻型、便秘型、混合型）患者的疗效相当。90%的SIBO相关IBS患者呼气中的一氧化氮水平超标，提示这些患者体内存在低度炎性反应。IBS患者呼气中的一氧化氮水平在使用抗生素治疗前没有显著差异，治疗后则显著降低，提示利福昔明治疗可明显抑制IBS患者的系统性低度炎性反应。进一步分析发现，治疗后SIBO转阴患者呼气中一氧化氮水平显著降低，但SIBO仍为阳性患者呼气中一氧化氮水平的降低幅度没有统计学意义，提示对于IBS患者，消除SIBO是降低SIBO相关的系统性低度炎性反应的关键。

5 结语

2009年，美国胃肠病学会推荐利福昔明用于非便秘型IBS治疗；2015年，美国FDA批准利福昔明用于腹泻型IBS治疗（1 200 mg/d，持续4周）[32-33]。但美国FDA没有明确利福昔明治疗腹泻型IBS时是否需要检测患者的SIBO状态，同时目前也无利福昔明治疗合并或未合并SIBO的非便秘型IBS患者的疗效有否差异的研究报告。不过，鉴于SIBO与IBS关系密切，笔者认为有必要对所有IBS患者均进行简单易行的联合呼气试验，以明确患者的SIBO状态，为临床应用利福昔明精准治疗IBS提供更多的参考依据。

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