磁共振成像纹理分析技术评价宫颈癌病理异质性的价值研究

林宇宁，李华灿，唐劲松，张玉琴，郑春红，李 辉

（1.福建中医药大学附属第二人民医院影像科，福州 350003；2.联勤保障部队第900 医院放射诊断科，福州 350025）

0 引言

在宫颈癌MRI 检查中，T2WI、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）和动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhance MR，DCE-MR）已成为临床广泛应用的常规成像序列，可提供关于宫颈癌的解剖形态学（T2WI）、水分子扩散（DWI）及微循环灌注（DCE-MR）等信息。随着图像纹理分析技术运用于影像医学，研究者们发现肿瘤的异质性可间接反映在图像像素（或体素）的灰度强度及分布特征上，而这些人眼无法识别的特征可通过一系列数学运算分析得以提取[1]。国内外学者基于纹理分析技术对宫颈癌的研究已有一些报道，如运用T2WI、DWI或增强纹理评价宫颈癌病理分级、淋巴脉管间隙及宫旁浸润等[2-8]，或基于纹理分析预测宫颈癌治疗疗效与预后[9-11]。有研究表明[12-13]，在腹盆部肿瘤中，一阶纹理分析有助于区分肿瘤的亚型、分化及浸润特征，且一阶纹理特征比二阶或高阶纹理特征具有更好的可重复性[14]，这对该技术的临床推广应用尤为重要，故本研究拟分析宫颈癌T2WI 与DWI 的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图的一阶纹理特征，探讨纹理分析技术评价宫颈癌病理异质性的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2019 年1 月至2022 年3 月经手术或活检病理确诊的85 例宫颈癌患者，平均年龄（58±14）岁，所有患者治疗前均行MRI 检查，其中FIGOⅠB～ⅡA 期52 例、FIGO ⅡB～Ⅳ期33 例，鳞癌57例、腺癌28 例，中高分化46 例、低分化39 例。52 例FIGO ⅠB～ⅡA 期患者行手术切除并提供脉管/神经侵犯信息，其中有脉管/神经侵犯29 例、无脉管/神经侵犯23 例，其余33 例FIGO ⅡB～Ⅳ期患者经宫颈活检确诊。共67 例患者行免疫组化检查并提供Ki-67结果，其中Ki-67 高表达（≥50%）40 例、低表达（<50%）27 例。

纳入标准：（1）手术或活检标本组织学证实为宫颈癌，且均行免疫组化检查；（2）检查序列完整，须包含T2WI、DWI 和增强扫描；（3）无其他肿瘤病史，无手术和放化疗病史；（4）图像符合诊断标准，无明显伪影；（5）病理诊断为宫颈鳞癌或腺癌。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 成像方案

患者治疗前均采用3.0T MR（Siemens，Skyra）行MRI 扫描，采用腹部32 通道相控阵线圈，扫描序列均包括T1WI（轴面）、T2WI（轴面+矢状面）、DWI（轴面+矢状面）及DCE-MR（轴面+延迟矢状面及冠状面）。

轴面T1WI 采用快速自旋回波（turbo spin-echo，TSE）序列，扫描参数如下：重复时间（time of repetition，TR）/回波时间（time of echo，TE）910 ms/23 ms，扫描视野（field of view，FOV）22 cm×22 cm，矩阵512×512，层厚4 mm，层间距1 mm，信号采集次数为2，回波链长度为3。轴面及矢状面T2WI 采用TSE 序列，扫描参数如下：轴面TR/TE 7 790 ms/68 ms，FOV 22 cm×22 cm；矢状面TR/TE 3 660 ms/78 ms，FOV 23 cm×23 cm。其他参数相同：矩阵512×512，层厚4 mm，层间距1 mm，信号采集次数为2，回波链长度为15。

轴面及矢状面DWI 采用平面回波序列（echo planar imaging，EPI），扫描参数如下：轴面TR/TE 7 200 ms/55 ms，FOV 22 cm×32 cm；矢状面TR/TE 5 900 ms/58 ms，FOV 21 cm×30 cm。其他参数相同：b值为0、1 000 s/mm2，矩阵256×256，层厚4 mm，层间距0 mm，信号采集次数为6，回波链长度为15。由工作站自动生成轴面及矢状面ADC 图。

DCE-MR 采用VIBE（volumetric interpolated body examination）序列，扫描参数如下：轴面TR/TE 4.8 ms/1.8 ms，FOV 30 cm×30 cm；矢状面TR/TE 3.8 ms/1.4 ms，FOV 28 cm×28 cm；冠状面TR/TE 3.7 ms/1.3 ms，FOV 32 cm×32 cm。其他参数相同：b 值为0、1 000 s/mm2，矩阵256×256，层厚3 mm，层间距0 mm。对比剂采用钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA），对比剂剂量：0.1 mmol/kg，采集8～10 个轴面增强序列，范围覆盖整个子宫，采集时间2～3 min，5 min 后采集延迟矢状面及冠状面图像。

1.3 图像纹理分析方法

将T2WI 及ADC 图导入FireVoxel 软件（Build 358A，www.FireVoxel.org）。由2 名放射学医师（分别有10 a 及14 a 腹部影像诊断经验）共同定义病灶感兴趣区（region of interest，ROI）范围，ADC 图病灶范围参照T2WI 及DCE-MR。图像纹理特征由病灶每个断层图像的ROI 生成整个瘤体的ROI，勾勒整个瘤体的ROI 范围时注意避开肿瘤囊变、坏死区，分析得出图像一阶特征（first order features），包括直方图曲线（包含图像所有灰度值信息的统计参数图）、平均值（Mean）、标准差（standard deviation，SD）、方差（Variance）、偏度（Skewness）、峰度（Kurtosis）、熵值（Entropy）、灰度不均匀度（Inhomogeneity）和直方图中的第1、5、10、25、50、75、90、95 及99 百分位数（即1%、5%、10%、25%、50%、75%、90%、95%及99%），如图1 所示。

图1 病灶ROI 定义、直方图及一阶纹理特征参数生成图

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 软件进行统计学分析。各纹理参数经Levene 检验验证方差齐性，方差齐时采用t检验或方差分析，方差不齐时采用Mann-Whitney U 检验。采用ROC 曲线分析评价纹理参数区分宫颈癌病理特征的能力。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

T2WI 图中，进展期宫颈癌（出现宫旁侵犯，FIGOⅡB～Ⅳ）组与早期宫颈癌（无宫旁侵犯，FIGOⅠB～ⅡA）组、鳞癌组与腺癌组、Ki-67 高表达组与低表达组间Entropy 差异均具有统计学意义（P＜0.05），中高分化组与低分化组间Variance 差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 各个病理特征组的T2WI 图像纹理参数比较（P 值）

ADC 图中，进展期宫颈癌组与早期宫颈癌组间Entropy 和Skewness 差异均具有统计学意义（P＜0.05），鳞癌组与腺癌组间ADC 值第25 百分位数、Entropy 和Skewness 差异均具有统计学意义（P＜0.05）[见表2，如图2（a）、（b）所示]，中高分化组与低分化组间ADC 值第1、5、10 百分位数差异均具有统计学意义（P＜0.05）[见表2，如图2（c）、（d）所示]，Ki-67 高表达组与低表达组间ADC 值第5 百分位数差异具有统计学意义（P＜0.05），有或无脉管/神经侵犯组间各纹理参数差异均无统计学意义（P＞0.05）（详见表1、2）。

表2 各个病理特征组的ADC 图像纹理参数比较（P 值）

图2 不同病理类型及分化间直方图曲线与纹理参数对比

绘制ROC 曲线对上述存在统计学差异的纹理参数进行分析，结果提示ADC 图的一阶纹理特征区分宫颈癌的病理特征较T2WI 图具有更大的AUC 值及准确率，见表3。

表3 纹理参数鉴别不同病理特征的ROC 曲线分析结果

3 讨论

在我国，因人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染高发，宫颈癌患病率呈年轻化和上升趋势，早期发现、诊断宫颈癌对患者的健康和生育状况极为重要[15]。阴道镜宫颈组织活检为有创性检查，而无创性的MRI 亦可及时发现早期宫颈癌和准确分期，故后者逐渐成为宫颈癌患者临床首选的检查手段。随着MRI 图像中的纹理信息及其内涵不断被挖掘和研究，MRI 纹理分析技术无创性地评估肿瘤病理组织学特征的巨大潜力也慢慢被学者们所认识。本研究分析T2WI（解剖）及ADC 图（功能）的一阶纹理参数，以区分宫颈癌的各项病理特征，结果表明该技术有较好的诊断效能。

宫颈癌分期越高，其瘤体结构越紊乱、异质性越明显[16]。纹理参数中的Entropy（熵）值作为图像灰度纹理的复杂及不规则程度的指标，灰度纹理越不规则Entropy 值越大，因此这种图像纹理的不规则性或许就反映了肿瘤微观结构的紊乱。在本研究中，FIGOⅡB～Ⅳ组T2WI、ADC 图的Entropy 值显著大于ⅠB～ⅡA 组，该结果也支持了上述猜想。Skewness 值反映了体素内灰度纹理分布的不对称性，本研究中ⅡB～Ⅳ组ADC 图的Skewness 值显著增大，体现了肿瘤的ADC 值分布以右（正）偏态为主，直观地显示为ADC直方图的右侧尾部较长[如图1（e）所示]、ADC 值分布以低值为主，这可能与进展期肿瘤具有更大的细胞密度（水分子扩散受限更明显）相关。上述早期与进展期宫颈癌间的Entropy 与Skewness 值差异与Wang 等[6]的研究结果较一致。

宫颈癌病理类型以鳞癌和腺癌为主。在本研究中，鳞癌的纹理特征表现为ADC 图的Skewness 值较腺癌大，ADC 值第25 百分位数及Entropy 较腺癌小[如图2（a）、（b）所示]。腺癌因含腺样结构，细胞周围间隙较大，水分子扩散较为自由，而鳞癌的细胞密度较大，细胞周围间隙较小，故水分子扩散较弱，这种微观结构的差异可以解释鳞癌的低ADC 值和右（正）偏态分布，而鳞癌的T2WI 与ADC 图的Entropy值更小或许与其较为均匀的细胞密度结构相关。尽管如此，本研究中纹理参数区分病理类型的AUC值仍然较低（见表3），原因可能在于一些同是高分化的腺癌与鳞癌纹理特征存在较多重叠。党俊明等[2]的研究通过提取灰度共生矩阵（gray level cooccurence matrix，GLCM）和灰度游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）等高阶纹理参数，亦发现宫颈腺癌和鳞癌间的T2WI 图像纹理存在显著差异，且诊断效能更高。

本研究对宫颈癌各个分化组的纹理数据进行比较，结果发现中高分化组T2WI 图的Variance 值较低分化组大。Variance 和SD 为反映像素灰度值与均值偏差的度量，当图像中灰度变化较大时，Variance、SD 值较大，推测中高分化宫颈癌可能因较显著的腺样结构（腺癌）或角化珠（鳞癌）而表现为较明显的T2WI 图灰度值变化。此外，有研究提示较低ADC 值对区分低分化宫颈癌有较好的诊断效能[17]，因理论上低ADC 值区肿瘤细胞密度最高、增殖最活跃，故低ADC 值可较好地体现肿瘤的低分化特征。本研究结果亦支持上述观点，如宫颈癌低分化组ADC 值第1、5、10 百分位数均显著降低[如图2（c）、（d）所示]，且上述参数区分低分化与中高分化宫颈癌的能力较高（见表3）。

另外，本研究还探讨了脉管/神经侵犯和Ki-67表达对图像纹理的影响，在以脉管/神经侵犯分组比较时未发现显著的T2WI 及ADC 图纹理特征差异。Ki-67 是一种增殖细胞相关的核蛋白质，在多种恶性肿瘤包括宫颈癌中常呈高表达，有文献报道Ki-67 的指数高低与宫颈癌转移及预后生存期等密切相关[18]。在本研究病例中，高Ki-67 组的T2WI 图的Entropy 值显著大于低Ki-67 组，该结果与张兵等[19]报道的关于乳腺癌T2WI 纹理研究的结果类似，即熵值与乳腺癌的Ki-67 表达呈正相关。因Ki-67 高表达提示肿瘤细胞的高增殖，这种活跃的生物学行为或使图像纹理的复杂性增高，随即熵值增大。同理，在肿瘤细胞高增殖区域因细胞密度较大，可以预见相应的ADC 值较低，但在本研究中仅观察到ADC值第5 百分位数有显著差异。

本研究还存在一些局限性：首先，本研究为回顾性研究，部分进展期宫颈癌难以获取与治疗前影像图像相对应的病理结果，将研究目标缩小至早期（ⅠB～ⅡA 期）宫颈癌或可得到较完整的影像、病理对照资料；其次，纹理分析过程中ROI 的定义范围难免存在观察者间或观察者内偏倚。

综上所述，基于MRI 的T2WI 及ADC 图的纹理分析技术有助于评价宫颈癌病理异质性，ROC 曲线分析结果提示ADC 图的一阶纹理特征区分宫颈癌病理特征的能力较T2WI 更好。