川崎病并发严重心血管后遗症的高危因素分析

穆志龙, 高 颖, 焦富勇, 卫 丽

(1．陕西省人民医院 儿科, 陕西 西安, 710068; 2．陕西省川崎病诊疗中心 儿科, 陕西 西安, 710068)

川崎病(KD)是一种急性发热性出疹性疾病,其以非特异性全身性血管炎为主要病变。KD主要侵犯全身中小动脉,尤其以心脏冠状动脉病变(CAL)为主,可发生严重心血管后遗症(SCS), 如冠状动脉瘤(CAA)、巨大冠状动脉瘤(GCAA)、冠状动脉狭窄(CAS)等,其发病率呈逐年上升趋势。调查[1]显示, KD患者心血管并发症中,冠状动脉扩张占5.6%, 瓣膜病变占1.54%, CAA占0.82%, GCAA占0.13%, CAS占0.02%。除瓣膜病变外,这些后遗症多见于男孩; 此外, GCAA、CAA和冠状动脉扩张的并发症发生率在不完全性KD中最为常见[2]。CAA是 KD合并CAL中最严重且最易致死的并发症。探讨KD并发SCS的高危因素一直都是国内外研究热点。本研究分析KD并发SCS患者的高危险因素,以期为进一步预防SCS及远期管理、治疗、随访提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2020年12月陕西省人民医院住院确诊的KD患者505例,并随访2年,其中男278例,女227例; 年龄为6个月～10岁,平均(4.5±1.8)岁。均根据日本循环学会(JCS)联合日本心脏外科学会(JSCS)于 2020 年 7 月共同发布的《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南(JCS/JSCS 2020)》[1]进行确诊,所有确诊病例都有完整病史、超声心动图检查结果和血液学生化检验结果。确诊病例均采取KD标准治疗,常规给予静脉注射免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg及口服阿司匹林治疗。

CAL判断标准为[1]。(1) 5 岁及 5 岁以下儿童。① 冠状动脉腔可见毛糙、明显不规则,或者冠状动脉内径是相邻段的1.5倍及以上; ② 年龄<5岁,冠状动脉内径>3.0 mm[1]。CAA指冠状动脉扩张段内径与相邻段内径比值>1.5, 且内径>4 mm; 冠状动脉内径<5 mm为小型CAA, 5～8 mm为中等CAA,>8 mm为GCAA。(2) >5岁儿童采取Z值评估CAL。① 无病变:Z值<2。② 仅冠状动脉扩张:Z值≥2～<2.5; 或最初Z值<2, 随访期间Z值下降>1。③ 小型CAA:Z值≥2.5～<5。④ 中型CAA:Z值≥5～<10, 或绝对值内径<8 mm。⑤ GCAA:Z值≥10, 或绝对值内径≥8 mm。

SCS判断标准为: KD患者冠状动脉扩张持续超过1个月以及并发CAA、GCAA、CAS。

1.2 方法

将入选的505例KD患者根据是否存在CAL分为非严重心血管后遗症(N-GS)组、SCS组。其中, N-GS组的474例, SCS组31例。分别对2组与CAL发生相关的因素,如年龄、性别、外周血中白细胞计数(WBC)、发热时间、血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)、D-二聚体、溶血性链球菌O(ASO)、EB病毒(EBV)、IVIG无反应、KD再发,与KD并发SCS的相关性进行分析。

1.3 观察指标

检验学指标: WBC、ESR、CRP、PCT、ASO、EBV、D-二聚体取KD发病及随访期内的最大值。发热时间>10 d、CRP>100 mg/L、ESR>100 mm/h作为判断冠状动脉扩张的重要参考指标。IVIG无反应是指 KD早期标准治疗给予IVIG治疗48 h后,仍反复发热(体温≥38 ℃)或者持续热退 72 h后,发热反复并至少伴有 1项 KD典型临床特征[3]。KD再发诊断标准是指患者初次KD发病的临床症状、体征完全消失,血液学检查结果异常指标完全恢复正常2个月后,在5年随访期间,再次发生KD相关临床表现,并且符合KD诊断标准者,被诊断为KD再发患者[4]。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 单因素方差分析

单因素方差分析结果提示, ESR、PCT、发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应与KD并发SCS有关(P<0.05)。而年龄、性别、外周血中WBC、Hb、CRP、D-二聚体、ASO、EBV与KD并发SCS均无相关性(P>0.05), 见表1。

表1 KD并发SCS患者各项指标单因素分析[n(%)]

2.2 Logistic多元回归分析结果

将ESR、PCT、发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应纳入 Logistic回归模型,结 果 显 示,发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应均为 KD并发 SCS的独立高危因素(P<0.05), 见表2。

表2 KD并发SCS高危险因素的 Logistic多元回归分析结果

3 讨 论

KD中的CAL从心脏冠状动脉扩张病灶开始。冠状动脉的泛血管炎破坏了正常的血管组织,使冠状动脉变得脆弱,内部压力使其扩张,形成CAA。冠状动脉扩张一般开始于病程的第10天左右。CAA的形成及破裂常发生在病程的第1个月内。冠状动脉扩张持续超过1个月的患者被定义为冠状动脉后遗症[5-6]。约有50%的冠状动脉后遗症会在1年内消退,但是CAA越大,其消退可能性越小,而GCAA几乎不会消退[5]。

影响KD患者出现CAL的因素复杂多样。相关研究[7]证实,不完全性KD、男性患者、CRP>100 mg/L、发热时间≥10 d等因素为诱发CAL的常见高危险因素。但关于KD并发SCS的高危因素报道较少,本研究发现KD并发SCS与患者发热时间、KD再发、IVIG无反应有显著关系。

发热是KD最常见的临床症状,代表患者体内炎症及免疫反应一直存在。2017年美国心脏学会及美国儿科学会在KD的诊断和治疗指南[8]中提出,发热反复及持久不退是引起冠状动脉发生CAA的预测因子,由此推测发热持久不退是血管炎持续进展严重程度的反映。但目前对于KD的诊断并无特异性检测指标,仅依赖临床表现及心脏超声,不完全性KD诊断仍比较困难,容易延迟诊断及治疗。相关研究[9-10]表明,发热10 d内接受大剂量IVIG治疗的患者中CAL发生率可降低至3%～5%, 未经IVIG治疗的KD患者中20%～25%出现CAL。若对患者KD的诊断及治疗延迟,其发热持续时间超过10 d以上,可致 CAL发生率升高3～4倍,甚至导致CAA及血栓形成,引起SCS[11]。这可能是由于持续性发热,导致患者血管炎症持续存在,使机体血管损伤持续进展,从而进一步诱发CAL发生; 如果能及时应用IVIG治疗,则可及早减轻全身炎症反应,改善免疫功能,进一步调节机体血管炎症状态,并可降低CAL风险。若发热时间越延长,使用IVIG时间越滞后,则越无法及时有效调节机体的免疫状态和炎症反应,从而增加CAL的发生风险,使并发SCS的风险增高[12]。本研究发现, SCS组发热时间>10 d的比例显著高于N-GS组(P<0.05); Logistic多元回归分析结果提示,发热时间>10 d(OR=6.73, 95%CI: 1.75～22.94,P=0.02)为KD并发SCS高危因素和上述理论依据相符,表明发热持续时间越长, KD并发SCS的风险越高。

对于KD再发的原因目前尚不清楚,可能与机体免疫功能紊乱、治疗不及时或遗传易感性等多种因素相关。患者免疫功能紊乱和基因易感性可能是KD再发的主要原因。相关性研究[13]指出, KD再发患者。第2次KD复发时,其将比初发时更容易导致CAL。原因可能为患者自身对血管炎具有较强易感性,而机体发生2次或2次以上血管炎,则可进一步加重血管壁的病理损伤程度。上述血管炎性过程中,血管壁的病理损伤程度较初发时更为严重。因此, CAL的并发症显著增多[14]。相关文献[4, 15]报道, KD再发是其冠状动脉损伤的高危因素之一。本研究显示, KD再发(OR=3.87, 95%CI: 1.43～8.55,P=0.04)是KD并发SCS的独立高危因素。然而,由于患者KD再发时的临床特征较其初发时复杂。KD再发会导致冠状动脉新发部位扩张,或初发者冠状动脉内径回缩后再扩张。

目前KD并无特效疗法,近年来针对KD患者早期 ( 10 d 内) 使用IVIG联合口服阿司匹林是公认的标准一线治疗方案[16]。但仍有10%～15%的患者对首剂IVIG无反应,该类患者更易出现冠状动脉损害,研究[17-18]表明,IVIG无反应性KD发病率呈逐年上升趋势。

关于IVIG无反应性KD的发病机制仍不清楚, KD患者IVIG无反应可能与炎症细胞因子、遗传和免疫系统功能紊乱等因素有关。由于IVIG无反应KD患者体内持续存在高炎症反应状态,使其血管炎的病理进程得不到及时缓解和阻断,从而导致这些患者CAL的发生率显著升高[19]。IVIG无反应性KD也可能是多种因素综合作用的结果,但其具体机制仍需进一步探讨。本研究表明, IVIG无反应(OR=4.28, 95%CI: 1.62～9.75,P=0.03)是KD并发SCS的高危因素。早期预测KD患者IVIG无反应情况,并采取积极有效的预防和治疗措施,对于降低KD患者冠状动脉损伤发生率,以及预防心血管后遗症的发生有重要临床意义。此外,深入探究IVIG无反应性KD的发病机制,可以进一步帮助临床医生选择适合的靶向药物进行有效治疗。

临床应关注KD 初发患者的发热时间,特别是出现发热病程长及IVIG无反应等高危因素时,应密切观察KD患者典型临床特征及CAL情况,以便进行早期治疗及预防。应对KD再发患者进行长期随访和管理,以降低SCS发生率,必要时可以和成人心血管病科专科医师合作,共同制订详细的管理及随访计划。

综上所述,发热时间>10 d、KD再发, IVIG无反应是KD并发SCS的独立高危因素,其可作为KD并发SCS的重要预警信号,可辅助KD并发SCS的诊治,以降低发病率。但本研究仍存在不足之处,本研究仅对KD患者住院及随访2年期间并发SCS的情况进行观察,未对患者进行5年及以上的长期随访; 因此,在后续研究中,本研究将进行长期随访、长程管理,并进一步分析上述危险因素的远期影响。