维生素D联合重组人生长激素对特发性矮小症的治疗效果

王 锐, 陈 琦, 谢 雄

(国药葛洲坝中心医院 儿科, 湖北 宜昌, 443002)

特发性矮小症(ISS)为儿童矮小症的一种常见类型,是指非生长激素(GH)缺乏且无明显慢性器质性疾病、染色体异常及严重心理障碍,但可能存在基因缺陷的身材矮小,近年来其发生率逐渐增高,已引起社会及儿科领域高度关注。该病不仅可严重影响患儿生长发育,还会显著损害其心理健康,故应引起重视[1]。目前,皮下注射重组人生长激素(r-hGH)为ISS治疗的常用方法,可通过作用于内分泌系统而加快蛋白质合成及骨骼生长。但有部分患儿应用r-hGH治疗后并未获得预期的追赶性生长[2]。研究[3]显示,维生素D可对骨细胞增殖起到调节作用,有助于儿童身体发育,故推测补充维生素D可能对ISS治疗有利,但现阶段有关此方面的系统研究较少。本研究观察了维生素D辅助r-hGH治疗ISS的效果,以期为更有效地治疗ISS提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2018年7月—2020年5月来本院治疗的92例ISS患儿纳入本研究。纳入标准: ① 符合《诸福棠实用儿科学》[4]第8版有关ISS的诊断标准者[身高较正常儿童身高参考值低2个标准偏差(SD)以上,生长速度小于5 cm/年,骨龄无异常或有所延迟,生长激素峰值不低于10 μg/L)]; ② 年龄4～12岁,均处于青春发育前期(男性睾丸体积≤4 mL, 女性乳房发育处于TannerⅠ期)者; ③ 入组前3个月未应用过糖皮质激素、维生素D等相关治疗药物者; ④ 患儿家属均同意参与本研究者。排除标准: ①假性性早熟、部分性性早熟患儿; ②合并先天畸形、宫内发育迟缓患儿; ③合并脏器器质性病变或消耗性疾病患儿; ④ 合并营养不良、骨骼发育不良患儿; ⑤ 未按要求治疗的患儿; ⑥ 精神障碍患儿; ⑦ 失访患儿。将92例患儿按随机数字表法划分入对照组(n=46)、治疗组(n=46),治疗组男25例,女21例,平均年龄(8.02±1.61)岁。对照组男28例,女18例,平均年龄(7.85±1.49)岁。选取同期健康体检的儿童45例作为正常组,男29例,女16例,平均年龄(8.16±1.57)岁。3组性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经国药葛洲坝中心医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组应用r-hGH(厂商深圳科兴药业有限公司,国药准字S20063085, 规格8 IU/支)治疗,于每晚睡前30 min皮下注射1次,注射剂量为0.10～0.15 U/(kg·d), 注射点选择上臂外侧、脐周或大腿外侧,每次注射点需更换,避免脂肪萎缩。治疗组在对照组基础上服用维生素D滴剂[厂商国药控股星鲨制药(厦门)有限公司,国药准字H35021450,规格400 U/粒], 1粒/次, 1次/d。2组均连续用药治疗1年,同时给予饮食指导。

1.3 观察指标

比较3组性别、年龄等一般资料。测量3组身高、体质量、骨龄等生长发育指标。骨龄通过拍摄患儿左手正位X片并依据Greulich-Pyle图谱法进行评定[5]。同时,计算生长速度、身高标准差分值(HtSDS)。生长速度=治疗前后身高差值/间隔时间(月)×12(cm/年), HtSDS=(患儿实测身高-同龄同性别健康儿童身高均值)/同龄同性别健康儿童身高标准差。正常组于体检时测定,患儿于治疗前、治疗1年后各测量1次。血清指标检测: 取3组晨起空腹静脉血5 mL, 经高速离心(转速3 500转/min, 时间为10 min)分离血清后于-70 ℃冷藏保存。采用酶联免疫吸附法检测血清25羟维生素D[25(OH)D]、生长激素释放肽(Ghrelin), 试剂盒均购自广东固康生物科技有限公司。采用化学发光免疫分析法检测血清生长因子水平[胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)]水平,试剂盒均购自南京赛泓瑞生物科技有限公司。随访调查患儿治疗期间甲状腺功能减低、膝部疼痛、注射局部水肿、头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 3组生长发育指标比较

正常组体检时体质量、身高、生长速度、骨龄、HtSDS的测定值均高于治疗前的治疗组和对照组,差异有统计学意义(P<0.05); 治疗组和对照组患儿治疗前上述生长发育指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后,治疗组和对照组患儿身高、体质量、生长速度、骨龄、HtSDS均高于治疗前,且治疗1年后治疗组除骨龄以外的其他生长发育指标均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 3组生长发育指标比较

2.2 3组血清25(OH)D、Ghrelin水平比较

正常组体检时血清25(OH)D水平高于治疗前的治疗组和对照组,血清Ghrelin水平低于治疗前的治疗组和对照组,差异有统计学意义(P<0.05); 治疗组和对照组患儿治疗前血清25(OH)D、Ghrelin水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗1年后, 2组血清25(OH)D水平均高于治疗前,血清Ghrelin水平均低于治疗前,且治疗组血清25(OH)D水平高于对照组,血清Ghrelin水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 3组血清25(OH)D、Ghrelin水平比较

2.3 3组生长因子水平比较

正常组体检时血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治疗前的治疗组、对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,治疗组、对照组患儿血清IGF-1、IGFBP-3水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗1年后,2组上述生长因子水平均高于治疗前,且治疗组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 3组生长因子水平比较

2.4 药物不良反应发生情况比较

治疗组药物不良反应发生率为8.70%, 与对照组的13.04%比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表4 2组用药不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

ISS是导致儿童身材矮小的常见原因,目前,针对ISS尚缺乏特效方法,临床多推荐采用r-hGH治疗。r-hGH是一种经基因工程技术体外合成的外源性GH,具有和内源性GH相似的生理效应,可刺激骨生长板前软骨细胞,促使其向软骨细胞分化,同时可加宽骺板,促进骨基质沉淀,诱导骨骼纵向生长[6]。此外,r-hGH还可促进免疫球蛋白生成,加快机体内蛋白质的合成。研究[7]表明, r-hGH可增加ISS患儿身高,提高其生长速度。但研究[8]发现,有一部分患儿对r-hGH的敏感度不足,经r-hGH足量治疗后最终成年身高和同龄同性别健康儿童的平均身高相差2SD,而超剂量长期使用则可能导致骨骺提前闭合,进而使成年身高受到影响。故为使ISS患儿充分获益,临床建议联合其他方法对ISS进行治疗。

维生素D参与人体钙磷代谢调节、骨质钙化过程,在骨骼生长中发挥着重要作用[9]。梁小红等[10]研究发现, ISS患儿血清25(OH)D水平低于正常身高儿童,推测维生素D缺乏可能是引起ISS发生的因素之一。故补充维生素D成为近年来ISS治疗的重要策略。维生素D滴剂为一种维生素类制剂,可对人体所需的维生素D进行有效补充。本研究尝试将此药联合r-hGH用于ISS治疗中,并与健康儿童进行对照。结果显示,健康儿童各项生长发育指标均优于ISS患儿; 2种方法联合对ISS患儿身高、体质量、生长速度、HtSDS的改善效果优于r-hGH单一治疗,采取r-hGH联合维生素D治疗方法可促进ISS患儿的生长发育,原因是维生素D可促进肠内钙吸收及钙在骨骼内的沉淀,且能调节免疫功能,促进骨代谢,使原本发育障碍的骨骼得到催化,从而实现身高的追赶[11-12]。25(OH)D为人体内维生素D的主要活性形式,对于不同年龄人群的维生素D营养状况均可有效反映[13]。本研究结果显示,健康者血清25(OH)D水平均高于ISS患儿,表明ISS患儿血清25(OH)D处于低水平状态,而治疗后2组血清25(OH)D水平均高于治疗前,且治疗组高于对照组,说明单用r-hGH对ISS患儿机体维生素D合成具有有益影响但作用有限,而外源性补充维生素D则可明显提升血清25(OH)D水平。

GH-IGF1轴为机体重要的控制代谢合成的多向轴,对儿童生长发育具有调控作用[14]。研究[15]表明, IGF-1受体为一种对GH-IGF1轴具有调节作用的效应分子,若结构或表达状况异常,可通过阻碍其和靶基因IGF-1结合而导致发育障碍,可能与ISS的发生有关。还有研究[16]表明,ISS患者血清IGF-1处于低表达状态,而升高其水平可促进患者生长。IGFBP-3是一种分泌蛋白,作为血循环中IGF-1的主要载体,对IGF-1水平具有稳定作用。此外, Ghrelin对GH-IGF1轴具有负反馈调节作用,其水平异常升高可阻碍儿童生长发育[17]。本研究中,健康者血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于ISS患儿,血清Ghrelin水平低于ISS患儿,表明ISS患儿血清IGF-1、IGFBP-3处于低表达状态,血清Ghrelin处于高表达状态。治疗后,治疗组血清IGF-1、IGFBP-3水平高于治疗前及对照组,血清Ghrelin水平低于治疗前及对照组,推测本研究治疗方法还可能通过调节血清IGF-1、IGFBP-3、Ghrelin水平而促进ISS患儿生长发育。在用药安全性方面,患儿不良反应发生率约为10%,患儿均可耐受,且组间比较无显著差异,表明本研究治疗方法安全可靠。

综上所述, ISS患儿生长发育异常,血清25(OH)D、IGF-1、IGFBP-3水平呈低表达状态,血清Ghrelin水平呈高表达状态。采取维生素D联合r-hGH治疗可明显提升患儿血清25(OH)D及生长因子水平,有效降低血清Ghrelin水平,显著加快生长发育速度,且用药不良反应较少。本研究系统性分析了维生素D联合r-hGH治疗ISS患儿的效果及其对生长发育指标及相关血清指标的影响,可为日后临床实践提供参考。