帕金森病患者伴发抑郁风险预测列线图模型的构建与验证

杨月，黄双，柏惠，朱德慧

抑郁是帕金森病（Parkinson disease，PD）患者十分常见的非运动症状之一［1-2］。然而，因缺乏对帕金森病伴发抑郁（depression in PD，d-PD）的全面与客观认识，约80%的d-PD患者无法得到及时、有效的诊治，造成PD治疗与控制难度明显增大，且患者面临着较高的致残风险［3］。现有针对d-PD的研究大多是探讨其发生原因［4］、治疗策略［5］等，对d-PD风险因素的报道并不多，也未见构建预测d-PD风险预警模型的相关报道。列线图模型可有效整合多因素Logistic回归分析明确的疾病的独立危险因素，并以简洁、可读性强的可视化图形呈现，对疾病发生风险具有一定预测作用［6］。基于此，本研究拟构建d-PD风险预测列线图模型，以方便临床筛查高风险d-PD患者，为d-PD的早期干预与针对性治疗提供理论支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年1月至2022年4月淮安市第二人民医院收治的PD患者126例，根据是否伴发抑郁将其分为d-PD组（n=60）与帕金森病未伴发抑郁（no depression in PD，nd-PD）组（n=66）。纳入标准：（1）符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》［7］中PD的诊断标准，由2位主治医师或以上职称的神经科医师独立诊断；（2）能正常沟通、交流者。排除标准：（1）合并其他神经系统疾病者；（2）有颅脑外伤史者；（3）存在认知障碍，不能独立或在家属协助下完成量表测评者；（4）既往有精神病史者；（5）合并恶性肿瘤者；（6）合并其他可能导致抑郁的疾病，如甲状腺功能减退症者。本研究经淮安市第二人民医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标 （1）一般资料：包括年龄、性别、发病年龄、病程。（2）PD病情评估与运动症状评估结果：Hoehn-Yahr分级（1～2.5级为早期PD；3～5级为中晚期PD）［8］、运动症状亚型、统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）［9］Ⅰ评分、UPDRS Ⅱ评分、UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ评分。其中UPDRS Ⅰ评估患者的精神、行为和情绪，UPDRS Ⅱ评估患者的日常活动，UPDRS Ⅲ评估患者的运动功能，UPDRS Ⅳ评估患者的治疗相关并发症情况。量表的每项均采用0～4级评分，总分越高表示PD症状越严重。（3）简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分。采用MMSE［10］评估患者认知功能。（4）实验室检查指标。所有患者停药24 h，禁食、禁水8 h，晨起采血5 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径15 cm），收集血清样本或血浆样本。采用免疫比浊法（AU640全自动生化分析仪，日本OLYMPUS，检测所需试剂盒购自杭州德安奇生物工程有限公司）检测血清胱抑素C；采用全自动激素测量仪（德国拜尔公司）检测基础血浆催乳素（prolactin，PRL）；采用酶联免疫吸附试验（Spectra-MaxParadigm多功能酶标仪，美国Molecular Devices公司，检测所需试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司）检测血清IL-6、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）。具体操作严格按照试剂盒说明书或仪器说明书进行。（5）匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）评分［11］、日间过度嗜睡情况、快速眼动睡眠行为障碍筛查量表（Rapid-Eye-Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire，RBDSQ）评分。采用Epworth嗜睡量表［12］评价患者日间过度嗜睡情况，其共包括8个条目，每个条目评分标准如下：0分为从不打瞌睡；1分为偶尔打瞌睡；2分为中度可能打瞌睡，如10次中有4～5次打瞌睡；3分为重度打瞌睡，如10次中有7次以上打瞌睡；总分24分，得分≥10分提示存在日间过度嗜睡。RBDSQ［13］包括10项问题，总分13分，得分≥6分提示存在快速眼动睡眠行为异常。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探讨PD患者伴发抑郁的影响因素；采用R 3.6.3软件与rms程序包构建PD患者伴发抑郁的风险预测列线图模型；采用ROC曲线、校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估该列线图模型的区分度和拟合程度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 两组年龄、发病年龄、运动症状亚型、MMSE评分、RBDSQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；d-PD组男性占比、病程＜5年者占比、早期PD者占比、基础血浆PRL低于nd-PD组，UPDRS Ⅰ评分、UPDRS Ⅱ评分、UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ评分、血清胱抑素C、血清IL-6、血清CRP、PSQI评分、日间过度嗜睡者占比高于nd-PD组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 PD患者伴发抑郁影响因素的多因素Logistic回归分析 以PD患者是否伴发抑郁作为因变量（赋值：是=1，否=0），以表1中P＜0.05的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，女性、病程≥5年、中晚期PD、UPDRS Ⅲ评分升高、血清IL-6升高、血清CRP升高是PD患者伴发抑郁的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 PD患者伴发抑郁影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of depression in PD patients

2.3 PD患者伴发抑郁风险预测列线图模型的构建及验证 基于多因素Logistic回归分析结果构建PD患者伴发抑郁风险预测列线图模型，见图1。ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的AUC为0.971〔95%CI（0.948，0.993）〕，最佳截断值为0.303，灵敏度为96.7%，特异度为84.8%，见图2。校准曲线分析结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的校准曲线接近于理想曲线，见图3。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的发生率与患者实际伴发抑郁的发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.209，P=0.921）。

图1 PD患者伴发抑郁风险预测列线图模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of depression in PD patients

图2 列线图模型预测PD患者伴发抑郁的ROC曲线Figure 2 ROC curve of the nomogram model for predicting depression in PD patients

图3 列线图模型预测PD患者伴发抑郁的校准曲线Figure 3 Calibration curve of the nomogram model for predicting depression in PD patients

3 讨论

PD十分常见，为神经系统退行性疾病，其发病率仅次于阿尔茨海默病，且PD发生率随年龄增长呈增高趋势［14］。PD患者除典型运动症状（如静止性震颤）外，部分患者同时出现非运动症状（如抑郁）［15-16］。抑郁是目前已知的PD患者相对多见的非运动症状。国外一项研究报道，PD患者的抑郁患病率为7%～72%，且多数横断面研究报道P D 患者抑郁患病率约为40%［17］。国内郭元等［18］研究报道，136例PD患者抑郁发生率为72.05%。吴玉等［19］调查研究结果显示，PD患者抑郁发生率为69.23%。本研究共纳入126例PD患者，d-PD的发生率为47.6%（60/126），低于上述研究结果，但与覃冰雁等［20］（d-PD发生率为41.62%）、葛小丽等［21］（d-PD发生率为49.0%）研究结果较接近。提示不同国家、不同地区d-PD发生率不完全一致，分析原因可能与种族不同、地域差异、抑郁评估量表不同、调查人数不同等有关。

筛选d-PD的危险因素是预防d-PD的关键。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，女性、病程≥5年、PD中晚期、UPDRS Ⅲ评分升高、血清IL-6升高、血清CRP升高是PD患者伴发抑郁的独立危险因素。分析原因可能如下：（1）性别：本研究结果与国内学者但小娟等［22］研究结果相似，其同样认为女性是d-PD的独立危险因素。可能是由于男性与女性的性染色体不同而存在生物学差异；与此同时，PD发病年龄多处于40～70岁，而此阶段的女性处于更年期或绝经期，激素水平发生异常改变，可能促进抑郁发生。考虑到该因素可干预性较弱，建议临床医护人员能够在日常照护过程中给予女性PD患者更多心理疏导，关注其心境变化，早期发现并治疗抑郁。（2）病程：PD呈缓慢进展，无法治愈，典型运动症状与非运动症状均随病程延长而持续加重。本研究结论与国内学者杨宇腾等［23］、许一帆［24］研究结果相似，其均认为病程与d-PD发生相关。分析原因可能是，病程延长可能直接影响5-羟色胺能神经元，进而造成单胺类神经递质含量骤减，从而诱发d-PD。（3）Hoehn-Yahr分级：Hoehn-Yahr分级可客观反映PD严重程度。Hoehn-Yahr分级高意味着PD患者运动功能减退，与此同时患者越容易出现步态不稳、抑郁情绪等。（4）UPDRS Ⅲ评分：该项结论与国内学者刘波等［25］研究结果相似。分析原因可能是，UPDRS Ⅲ评分越高，说明PD患者运动症状越严重，动作迟缓、生活自理能力受损等可导致患者生活质量进行性下降，进而可能诱发抑郁。SONG等［26］通过分析59例PD患者的静息态MRI成像数据发现，在特定脑区，fMRI频段信号与PD患者的运动症状和抑郁症状有着特殊联系。由此猜测，PD患者运动症状严重程度与抑郁可能存在共同的病理生理学机制。（5）血清IL-6、CRP：研究发现，PD与神经炎症有关，而炎症递质可能参与d-PD的发生［27-28］。IL-6、CRP等炎症因子表达上调可直接影响参与情绪调控的单胺类神经递质（比如5-羟色胺）的表达水平，导致单胺类神经递质表达水平降低，从而增加抑郁发生风险。另外，外周血炎症因子能跨过血脑屏障，在脑部快速扩散，加剧脑部炎症反应，进而影响大脑情绪调节区域的神经元活动，增加抑郁发生风险［29］。

列线图模型能指导临床决策［6］。有国内学者构建列线图模型以预测老年髋部骨折患者个体化术后谵妄风险［30］、口腔种植患者牙科焦虑症风险［31］、初产妇产后抑郁风险［32］。本研究根据多因素Logistic回归分析结果构建PD患者伴发抑郁风险预测列线图模型，ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的AUC为0.971〔95%CI（0.948，0.993）〕，最佳截断值为0.303，灵敏度为96.7%，特异度为84.8%；校准曲线分析结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的校准曲线接近于理想曲线；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，该列线图模型预测PD患者伴发抑郁的发生率与患者实际伴发抑郁的发生率比较，差异无统计学意义。提示根据性别、病程、Hoehn-Yahr分级、UPDRS Ⅲ评分、血清IL-6、血清CRP构建的列线图模型预测PD患者伴发抑郁的区分度较高，且拟合程度较好。

综上所述，基于性别、病程、Hoehn-Yahr分级、UPDRS Ⅲ评分、血清IL-6、血清CRP构建的列线图模型可有效预测PD患者伴发抑郁的风险。本研究局限性为：（1）缺乏外部验证；（2）纳入的PD患者数量与影响因素有限，对临床工作仅能起到一定参考作用。未来需要大样本量、多中心研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：杨月、朱德慧进行文章的构思与设计、资料整理、统计学处理、论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；黄双进行研究的实施与可行性分析；柏惠、朱德慧进行资料收集；杨月撰写论文。

本文无利益冲突。