合并大血管闭塞的超时间窗前循环进展性脑卒中血管内治疗的有效性与安全性评价

霍富元 卢 奎

广东省中山市人民医院神经内科，广东中山 528403

脑血管病已成为我国第一大致死原因和主要的致残原因，其中约80% 为缺血性脑卒中，大约1/3 患者1 周内会出现卒中进展，但目前尚无有效的诊疗手段处理进展性卒中，从而导致更高的致死率和致残率，为家庭和社会带来沉重的负担[1-2]。血管内治疗给合理筛选的发病6 h 内大血管闭塞性脑卒中患者带来显著的临床获益，DAWN 研究[3]和DEFUSE-3[4]研究分别证实了对于发病6 ～24 h和6 ～16 h 的脑卒中患者，经严格筛选后进行血管内治疗可带来获益。但进展性脑卒中的发生往往超过24 h，而前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗的高质量循证医学证据的时间窗为24 h，血管内治疗超24 h 脑卒中的证据尚不充分。本研究采用回顾性分析方法探讨合并大血管闭塞的超时窗前循环进展性脑卒中血管内治疗的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省中山市人民医院神经内科2019 年12 至2021 年12 收治的合并大血管闭塞的超时间窗前循环进展性脑卒中患者136 例。按照治疗方法的不同分为血管内治疗组与药物治疗组。血管内治疗组66 例，男36 例，女30 例，平均年龄（71.21±10.52）岁，原发性高血压47 例，糖尿病30 例，高脂血症40 例，高同型半胱氨酸血症30 例。药物治疗组70 例，男36 例，女34 例，平均年龄（70.20±6.86）岁，原发性高血压49 例，糖尿病32 例，高脂血症42 例，高同型半胱氨酸血症33 例。两组患者一般资料比较性别、年龄、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。纳入标准：①年龄在18 岁以上；②起病48 h 内，美国国立卫生研究院卒中量表[5]（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分≥2 分；③发病后24 h ～5 d 内出现神经功能恶化，NIHSS 评分较刚入院时增加≥2 分；发病前改良Rankin 评分量表[6]（modified Rankin scale，mRS）评分≤1 分；④缺血性脑卒中的诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]；⑤RAPID 软件评估满足脑血流量（cerebral blood flow，CBF）＜30%＜70 ml，碘对比剂可以到达所有组织的时间（time to max，Tmax）＞6 s/CBF＜30%＞1.8，两者差值大于15 ml。头颅计算机体层血管成像（computed tomographic angiography，CTA）或核磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示前循环大血管闭塞并排除脑出血（CBF＜30%代表核心肌梗死体积，Tmax＞6 s 代表低灌注体积）[8]。排除标准：①有严重心、肾、肝功能不全（谷草转氨酶、谷丙转氨酶高于正常1 ～1.5 倍）；②出血性脑梗死、消化道出血、尿路出血、血液疾病或者出血倾向者；③血糖＜2.7 mmol/L 或＞22.2 mmol/L。④药物无法控制的严重高血压。⑤随访资料不齐全。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 方法

收集患者临床资料，主要包括性别、年龄、脑血管病高危因素、治疗前NIHSS 评分、治疗后1、7、14 d NIHSS 评分、90 d mRS 评分、症状性颅内出血等，NIHSS 评分范围为0 ～42 分，分数越高表示神经受损越严重。0 ～1 分表示正常或趋近于正常；2 ～4 分表示轻微卒中；5 ～14 分表示中度卒中；15 ～20 分表示中重度卒中；20 分以上为重度卒中。mRS 评分范围为0 ～6 级，是用来衡量脑卒中后患者的神经功能恢复的状况，级数越高表示神经功能恢复越差。

1.3 治疗方法

两者均采用抗血小板聚集、抗凝、调脂稳斑、控制血压、控制血糖等处理。血管内治疗组在药物治疗的基础上行血管内治疗，根据术中情况，术者按《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》[9]推荐，选用支架取栓、血栓抽吸等实现血管再通，术后根据术中血管内皮损伤情况决定是否使用抗血小板聚集、抗凝药物，术后控制血压在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，术后24 h内复查头颅CT，如出现神经功能恶化，随时复查头颅CT。头颅CT 如提示脑出血或明显脑水肿，请神经外科明确是否需行外科干预。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 临床疗效评价 根据欧洲协作性急性卒中研究试验Ⅲ（european cooperative acute stroke study Ⅲ，ECASS Ⅲ）[10]评 定 标 准，痊 愈：NIHSS评分减少≥8 分或NIHSS 评分为0 或1 分；有效：NIHSS 评分减少4 ～8 分；临床结局良好：mRS 评分0 ～2 分；临床结局不良：mRS 评分3 ～6 分。14 d总有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 出血转化的评价 血转化定义为进展性卒中治疗前行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）/ 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查未发现出血，再次行头颅CT/MRI 检查时发现颅内出血。症状性颅内出血定义为NIHSS 总分较恶化前增加≥4 分或有一条目增加≥2 分或需要插管、去骨瓣减压术等治疗。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0 统计学软件分析数据，计量资料采用均数±标准差（s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间治疗前后NIHSS评分比较

血管内治疗组与药物治疗组治疗前NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。血管内治疗组患者治疗后1、7、14 d NIHSS 评分均低于药物治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组间治疗前后NIHSS评分比较（分，x ± s）

2.2 两组间有效性与安全性比较及亚组分析

血管内治疗组治疗后14 d 总有效率为57.575%（38/66），其中痊愈26 例，有效12 例，临床结局良好32 例，症状性颅内出血2 例。药物治疗组治疗后14 d 总有效率为17.142%（12/70），其中痊愈4 例，有效8 例，10 例临床结局良好，症状性颅内出血0 例。血管内治疗组治疗后14 d 总有效率明显高于药物治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。血管内治疗组临床结局良好率高于药物治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。两组间症状性颅内出血率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。按照不同责任血管、年龄高低、首选取栓方式进行亚组分析，各亚组间总有效率、结局良好率、颅内出血率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组间有效性与安全比较及亚组分析

3 讨论

DAWN 等[3-4]研究表明以功能影像作为筛选标准从而延长血管内治疗时间窗至24 h 是可行的。但是脑卒中急性期能接受血管内治疗的比率仍很低，而且对于合并大血管病变的轻型卒中是否尽早血管内治疗一直存在争议，这使得很多合并大血管病变的轻型脑卒中患者入院时并没有接受血管内治疗[11]。而卒中进展时往往超过24 h，目前尚无超24 h 血管内治疗获益的充分证据。本研究使用RAPID 软件对合并大血管闭塞的超24 h 前循环进展性脑卒中患者进行有目的选择，结果表明合理筛选合并大血管闭塞超24 h 前循环进展性脑卒中患者进行血管内治疗是安全有效的，有望改善患者的早期疗效和远期预后。

大脑中动脉M2 段闭塞约占全部前循环脑梗死的17.3%～31%[12-13]。目前血管内治疗的研究证据主要集中在大脑中动脉M1 段、颈内动脉。《中国急性缺血卒中早期血管内介入诊疗指南2022》[14]指出对于大脑中动脉M2 段闭塞脑卒中患者，在仔细分析获益风险后进行血管内治疗是可行的。但指南主要针对的是发病24 h 内大脑中动脉M2 段闭塞脑卒中，目前对于大脑中动脉M2 段闭塞引起的进展性脑卒中血管内治疗的循证医学证据尚欠缺。既往研究表明大脑中动脉M2 段闭塞引起核心梗死体积较小，侧支循环代偿好，缺血半暗带体积相对更大，与大脑中动脉M1 段闭塞相比较，需更短的手术时间和更少的取栓次数，取栓后有更好的独立功能、更高的血管再通率[15]。本研究结果表明与大脑中动脉M1 及颈内动脉比较，M2 段取栓有更好的再通率、预后良好率，但差异无统计学意义。颅内出血率略高，颅内出血率略高分析原因考虑与大脑中动脉M2 段管径更细，血管迂曲，血管内治疗时更容易损伤血管壁引起出血，且目前尚无大脑中动脉M2 段闭塞的专用取栓支架，直径较大的取栓支架增加颅内出血的风险。

随着我国人口老龄化到来，高龄缺血性脑卒中患者数量持续增加，其救治问题日益受到关注。2016 年德国HERMES 协作组发表的荟萃分析[16]、加拿大卡尔加里大学山麓医疗中心对HERMES 研究进行亚组分析[17]结果表明与药物治疗相比，血管内治疗能够显著改善高龄大血管闭塞脑卒中患者临床预后、降低病死率。本研究还发现合并大血管闭塞前循环高龄进展性卒中患者达42.857%通过血管内治疗获得90 d 良好预后，因此高龄不应该成为血管内治疗合并大血管闭塞前循环进展性脑卒中的禁忌。

目前取栓技术主要包括支架支栓技术及血栓抽吸技术，血栓抽吸技术因其再通较快、手术费用低的优点逐渐被广大医师接受与认可，但两者间谁优谁劣仍不明确。ASTER 研究比较血栓抽吸技术与支架取栓技术对血管再通的有效性与安全性，结果表明血栓抽吸技术血管再通率不优于支架取栓技术[18]。在血栓负荷量大、分叉病变或者远端分支血管、血栓坚韧等情况下使用单一方法很难达到改良脑梗死溶栓分级（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）3 级血管再通。为提高血管再通效率，多种血栓抽吸联合支架取栓的取栓技术逐渐在临床使用，且该项取栓技术不仅作为单纯支架取栓或者血栓抽吸失败后的补救方法，而且被越来越多作为首次再通方案在使用。ASTER2 是探讨支架取栓联合血栓抽吸较单纯支架取栓能否改善前循环大血管闭塞脑卒中患者取栓后结局的多中心随机对照研究，结果表明与单独支架取栓相比，血栓抽吸联合支架取栓并不能显著提高手术成功灌注率[19]。针对合并大血管闭塞进展性脑卒中。本研究结果表明首选支架取栓、血栓抽吸或者支架取栓联合血栓抽吸在临床疗效与症状性颅内出血方面无明显差异。而临床疗效与症状性颅内出血情况受取栓医生的技术特点、取栓熟练程度、取栓材料的选择等影响，随着取栓技术的发展、取栓材料的改进，如大口径远端抽吸导管、针对特定血栓成分取栓支架的应用，试验的结果可能发生改变。

综上所述，本研究有限的经验表明，采用严格筛选合并大血管闭塞的超时间窗前循环进展性脑卒中进行血管内治疗是安全有效的，但仍需更多大规模多中心随机对照临床试验进一步验证。