中医针灸与药物联合治疗不孕患者疗效的Meta分析

焦立媛,刘 健,侯海燕,史海霞

不孕症已成为一个重大的公共健康问题,据统计,全世界有12%～15%的育龄夫妇受到不孕症的影响[1-3]。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)是一种有效的助孕治疗,但ART每个治疗周期的成功率仅为30%[4], ART治疗失败给家庭带来沉重的经济和心理负担,并且在控制性卵巢刺激过程中应用的一些药物可能会增加患者患癌风险[5, 6]。中医传统医学在生殖内分泌科和不孕症中的应用越来越广泛。近年来,已有系统综述评估了针灸对ART干预不孕症患者活产率的影响[7, 8]。针药联合对非ART干预不孕症女性的疗效和安全性缺乏Meta分析证据。本研究对针药联合治疗非ART干预不孕症女性的疗效进行了系统分析,以期为临床实践提供更充分的证据支持。

1 对象与方法

1.1 对象 纳入标准:(1)研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象:年龄20～40岁且未接受ART治疗的不孕症患者;(3)干预措施:对照组采用西药;试验组采用针刺联合中药,配合或不配合西药;(4)结局指标:妊娠率、周期排卵率、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)日子宫内膜厚度。 排除标准:(1)患者因无法纠正的先天或后天解剖等缺陷而导致的不孕;(2)因男方精液异常、输卵管结构或功能异常及免疫相关因素导致的不孕;(3)综述、动物实验、药物动力学研究及其他非临床随机对照试验的研究;(4)无法获得完整数据及重复发表的研究。

1.2 文献检索策略 检索万方、中国知网、维普、中国生物医学文献服务系统(Sinomed)、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library 数据库,检索年限为建库到2021年9月1日,检索的语言限定为中文和英文,中文检索词为“不孕”“中药”“针刺”“针灸”“电针”“耳针”“温针”“埋线”“随机”“对照”,英文检索词为“infertility”“subfertility”“Chinese medicine”“acupuncture”“electroacupuncture”“auricular acupuncture”“embedding thread”“randomized”“randomized controlled trial”,采用主题词和自由词、关键词相结合的方法。

1.3 文献筛选与资料提取 NoteExpress软件建立数据库,由两名研究者按纳排标准独立筛选文献,如有分歧,则通过与第三方协商解决。资料提取内容包括纳入RCT的基本信息、干预措施、结局指标及偏倚风险评价的关键要素等。

1.4 质量评价 采用Cochrane手册5.1.0推荐的 RCT 偏倚风险评估工具评价偏倚风险。根据文献具体情况逐项给予低风险、未知风险、高风险的判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.4.0 软件进行统计分析。计量资料采用标准均数差(standardized mean difference,SMD)及其95%CI为效应分析统计量,二分类变量采用风险比(risk ratio,RR)及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性大小。当P>0.10,I2≤50%,采用固定效应模型进行 Meta分析,反之则采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析进行处理,或只行描述性分析。是否存在发表偏倚使用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 检索结果及纳入研究基本信息 共检索到907篇相关文献,本次研究共纳入25篇文献[9-33],合计1920例,纳入研究的基本情况见表1。

表1 中医针灸与药物联合治疗不孕症纳入研究文献的基本特征

注:T. 试验组;C. 对照组;PCOS. 多囊卵巢综合征;LUFS. 未破裂卵泡黄素化综合征;LPD. 黄体功能不全;CC. 克罗米芬;LE. 来曲唑;HCG. 人绒毛膜促性腺激素;① 妊娠率;② 周期排卵率;③ HCG日子宫内膜厚度。

2.2 纳入研究偏倚风险评估结果 对纳入的25篇研究[9-33]按 Cochrane 协作网偏倚风险评价标准进行独立的质量评价,交叉核对后得到偏倚风险评估的最终结果见图1。

图1 中医针灸与药物联合治疗不孕症纳入研究文献的偏倚

2.3 Meta分析结果

2.3.1 妊娠率 共21篇文献[9-17, 20-22, 25-33]比较了针药联合组与西药组对非ART干预不孕患者妊娠率的影响。异质性检验(I2=0,P=0.52)显示各研究间无异质性,故采用固定效应模型合并效应量。两组比较差异具有统计学意义[RR=1.72,95%CI(1.51,1.97),P<0.01]。以不孕因素进行亚组分析结果显示:对于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障碍性不孕、薄型子宫内膜性不孕亚组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05,图2)。

图2 两组中中医针灸与药物联合治疗不孕症患者妊娠率比较森林图

2.3.2 周期排卵率 共11篇文献[10,12-16,21-22,25-26,28]比较了针药联合组与西药组对非ART干预不孕患者周期排卵率的影响。异质性检验显示各研究间存在异质性(I2=66%,P=0.001),故采用随机效应模型合并效应量。两组比较差异无统计学意义[ RR=1.04,95%CI(0.94,1.16),P>0.05]。以不孕因素进行亚组分析,结果显示,对于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障碍性不孕亚组而言,两组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 HCG日子宫内膜厚度 共14篇文献[9,12,14-16,20,22,26,28-33]比较了针药联合组与西药组对非ART干预不孕患者HCG子宫内膜厚度的影响。异质性检验显示各研究间存在异质性(I2=83%,P<0.01),故采用随机效应模型合并效应量。结果显示:两组比较差异具有统计学意义[SMD=1.10,95%CI(0.78,1.42),P<0.01]。以不孕因素进行亚组分析显示,对于PCOS性不孕、其他排卵障碍性不孕、薄型子宫内膜性不孕亚组而言,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 发表偏倚 对针药联合组与西药组治疗非ART干预不孕患者妊娠率、周期排卵率、HCG子宫内膜厚度绘制漏斗图进行发表偏倚检测,结果显示,每个漏斗图两侧分布较不对称,说明发表存在偏倚(图3)。

图3 两组中中医针灸与药物联合治疗不孕症患者妊娠率、周期排卵率、HCG日子宫内膜厚度漏斗图

3 讨 论

不孕症病因复杂,根据不同病因可将不孕症分为女性因素、男性因素和原因不明不孕症,其中女性因素不孕症病因主要包括排卵障碍和盆腔因素[1]。本研究纳入的25篇文献以女性排卵障碍性不孕为主,西医治疗此类不孕症以促排卵为主,尽管见效快,但存在多胎妊娠、卵巢过度刺激、子宫内膜生长受抑制等不良作用。中医治疗此类不孕症以补肾为主,在临床上取得较好疗效,妊娠率高。

25篇文献中所用中药均含补肾类中药,其与改善子宫内膜厚度、类型、血流[26],改善胞饮突[34],促进子宫内膜整合素β3蛋白表达[35]及增加子宫内膜同源盒基因A10表达水平[36]等有关。另外25篇文献中所用针刺穴位以中级、关元、三阴交、子宫、卵巢为主,有研究证实针刺以上穴位可以通过调节子宫内膜容受性的标志分子蛋白及mRNA表达,显著改善促排卵治疗克罗米芬导致的子宫内膜容受性不良状态[37]。并且有学者认为针灸治疗不孕症的第三级作用靶点是增强子宫内膜容受性[38]。因此尽管在周期排卵率方面,针药联合组与西药组疗效相当,但针药联合组在增加非ART干预不孕症患者HCG日子宫内膜厚度、提高其妊娠率等方面明显优于西药组,考虑可能与针灸、中药能够改善非ART干预不孕患者的子宫内膜容受性有关。

除此之外,对不同不孕因素进行亚组分析发现,与西药治疗组相比,针药联合可以提高PCOS性不孕、其他排卵障碍性不孕、薄型子宫内膜性不孕亚组的妊娠率,增加HCG日子宫内膜厚度,还可提高LUFS性不孕的妊娠率,提示针药联合对不同类型不孕症也有显著的益处。

本研究存在一定局限性。首先纳入研究的干预措施差异较大,影响结果的准确性;亚组分析的异质性大,且纳入文献较少,影响文献的稳定性;其次纳入的研究大多没有进行分配隐藏及盲法,可能导致选择、实施等偏倚;纳入研究随访时间较短,缺乏对妊娠结局、活产数等后期指标的评价,长期效果不明确。

总之,针药联合可明显提高非ART干预不孕患者妊娠率、增加HCG日子宫内膜厚度,但由于纳入研究数量少,质量欠佳,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。