加服抗痫煎剂治疗癫痫合并认知功能障碍的临床研究

张永全，农朝雷，陆婷钰，周明雪，胡芷颖，吴纪添，谭文澜*

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011；2.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200）

癫痫是神经系统常见病，癫痫患者病情易反复发作，需长期服用抗癫痫药物，常合并认知功能下降，国外文献报道发生率高达80%［1］。抗痫煎剂在治疗癫痫方面具有一定疗效，笔者前期研究主要观察其治疗癫痫的疗效［2-3］，本研究选取癫痫合并认知功能障碍患者作为研究对象，旨在观察抗痫煎剂控制癫痫和改善认知障碍的综合疗效，取得了较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料病例来源于2021 年1 月至2022 年6月广西中医药大学附属瑞康医院神经内科门诊及住院收治的癫痫合并认知功能障碍患者，共93 例，采用数字表随机分为观察组和对照组，观察组47 例，其中男23 例，女24 例，年龄18～57（37.51±12.72）岁，病程1～8（3.46±1.23）年，发作类型为全面性发作20 例，部分性发作27 例；对照组46 例，其中男23 例，女23 例，年龄20～58（35.34±14.45）岁，病程1～9（3.61±1.27）年，发作类型为全面性发作18 例，部分性发作29 例。两组患者性别、年龄、病程及发作类型比较，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经广西中医药大学附属瑞康医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准 癫痫诊断标准参考《临床诊疗指南——癫痫病分册（2015 修订版）》［4］的原发性癫痫诊断标准；认知功能障碍诊断标准参考《中国精神障碍分类与诊断标准（第3 版）》［5］。综合上述标准拟定癫痫合并认知功能障碍诊断要点：①临床诊断为原发性癫痫。②有证据表明存在短时间或长期的记忆损伤，记忆损害与年龄、教育程度不相符。③存在抽象思维和（或）判断力障碍，其他大脑皮层高级功能障碍，正常社会功能受到破坏，日常生活自理能力下降，整体认知能力降低。④癫痫与认知功能障碍的发生、发展和进程具有密切关系。

1.2.2 中医诊断标准 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］拟定痰瘀互结型癫痫合并认知障碍诊断标准。主症：突发神志不清，甚至摔倒，呼之不应，四肢强直痉挛，喉中痰鸣，口中吐涎沫，两眼上翻，苏醒后如常人。次症：智能减退，反应迟钝，神情呆滞，头部刺痛固定不移，或见头重如裹，平素痰多，舌体胖大，舌质多暗紫或有瘀点、瘀斑，脉细数。

1.3 纳入标准①符合上述中西医诊断标准；②年龄16～65岁；③在规范服用抗癫痫药物治疗后，每月癫痫发作频率≥4 次；④患者及家属签署知情同意书，且配合治疗。

1.4 排除标准①孕妇、哺乳期及备孕女性；②既往合并循环系统、血液系统、消化系统和泌尿系统等严重疾病及精神障碍。

1.5 治疗方法

1.5.1对照组 按发作类型予常规抗癫痫药物治疗，其中全面性发作癫痫患者予口服丙戊酸钠缓释片（杭州赛诺菲安万特民生药业有限公司，国药准字H20010595），药物分次口服，剂量按体重计算：20～30 mg/（kg·d）；部分性发作癫痫患者予口服卡马西平片（江苏黄河药业股份有限公司，国药准字H32020638）治疗，剂量按体重计算：10～20 mg/（kg·d）。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服抗痫煎剂治疗，处方：石菖蒲、半夏、三七（研末）、天麻、钩藤（后下）、地龙各10 g，上述药物由广西中医药大学附属瑞康医院中药房提供。以上诸药加水700 ml，浸泡15 min，武火煎至水沸，改文火煎至药液为400 ml，1 剂/天，分早、晚2次温服。

两组治疗2 个月为1 个疗程，连续服药3 个疗程，在治疗期间，两组均不服用其他中药或中成药。

1.6 疗效观察

1.6.1观察指标 ①蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分［7］：进行认知障碍程度评分，包含语言、执行功能、抽象思维、视结构技能、计算、注意与集中、定向、记忆8 个维度，满分为30 分。②脑电图改善情况：两组于治疗前后进行视频脑电图检测（仪器：数字化脑电图，厂家：日本光电工业株式会社，型号：EEG-1200C），记录清醒、睡眠各期及标准诱发试验的脑电活动，并评价脑电图改善情况。控制：脑电图癫痫样波发放完全消失；显效：脑电图癫痫样波发放较治疗前减少75%～99%；有效：脑电图癫痫样波发放较治疗前减少50%～74%；无效：脑电图癫痫样波发放较治疗前减少≤49%，或癫痫样波发放较治疗前增多。

1.6.2 癫痫疗效标准［6］完全控制：癫痫临床发作得到完全控制；显效：癫痫发作频率降低≥75%，或发作间隔期延长1 个月以上；有效：癫痫发作频率降低＜75%；无效：癫痫发作频率无明显好转，甚至恶化。

1.7 统计学处理采用SPSS 22.0 软件进行数据处理。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用Ridit 分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组癫痫疗效比较观察组总有效率为91.49%，对照组总有效率为76.09%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），表明观察组总有效率高于对照组，见表1。

表1 两组癫痫疗效比较 （例）

2.2 两组患者治疗前后MoCA 评分比较观察组治疗后MoCA 评分较治疗前改善（P＜0.05），且明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后MoCA评分比较 （分，±s）

表2 两组患者治疗前后MoCA评分比较 （分，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

治疗后26.34±2.51①②24.54±3.02组 别观察组对照组n 47 46治疗前24.34±2.56 24.19±2.15

2.3 两组患者脑电图改善情况比较两组患者脑电图异常均较治疗前改善，且观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者脑电图改善情况比较 （例）

2.4 两组不良反应情况两组在治疗期间发生头晕（观察组3 例，对照组4 例）、恶心感（观察组2 例，对照组3 例）等不良反应，均在治疗1 周内消失。血常规、尿常规、粪常规及隐血检查、肝肾功能、凝血四项、心电图均未见明显异常。

3 讨 论

癫痫患者病情常反复发作，病程较长，会导致大脑组织结构异常病变，进而影响其学习与记忆功能，出现进行性认知功能下降［7］，其病理变化被证实与海马区神经元坏死、神经突触效应力减弱、信号通路异常有密切关系［8-9］；此外，痫样放电诱导的神经回路异常生长亦可导致患者发生一过性或不可逆的认知功能障碍［10-11］。抗癫痫药物可通过抑制神经元的兴奋性和促进抑制性神经递质传递产生抗癫痫作用，但同时也会对患者的认知功能造成损害［12-13］。目前，对于癫痫合并认知功能障碍缺乏有效治疗。前期研究提示抗痫煎剂可以提高海马区氨基丁酸含量、降低谷氨酸含量，具有抗癫痫作用，并能提高海马区Bcl-2蛋白表达，保护海马细胞［14-15］。

中医称癫痫为痫病，常反复发作，其病机多与痰浊、瘀血有关。《医学纲目·癫痫》认为“癫痫者，痰邪逆上也”，说明痰与痫证关系密切；《血证论》论述“须知痰水之壅皆为瘀血使然，去瘀血则痰水自消”“痰水日久，亦能化为瘀血”，说明痰积日久，气血运行不畅，瘀血内生，痰浊瘀血互结是癫痫的主要病机；故病因当责之痰、瘀，病位在脑。认知障碍属于中医“痴呆”的范畴，机体痰瘀日久，脑部经脉气血运行不畅，脑失濡养，痰瘀互结，上蒙清窍发为本病，表现为神志失常、健忘、愚钝，其病因病机与痫病相似，病位相同，因此，基于中医异病同治的原理，均宜应用豁痰开窍、活血化瘀之法，选用化痰祛瘀类中药治疗。

笔者在汲取历代医家学术思想的基础上总结多年临床经验，自拟抗痫煎剂治疗癫痫痰瘀互结证，取得了较好效果，并开展了相关动物实验，取得了实验证据支持［15-17］。抗痫煎剂由半夏、石菖蒲、白术、天麻、三七、钩藤、地龙等药物组成，方中石菖蒲，味辛性温，豁痰开窍醒脑为君药，《神农本草经》称其可“开心孔，通九窍”，气味芳香，行散之力较强，既能化湿，又可化浊祛痰、开窍宁神，是芳香宁神、涤痰开窍之要药；三七具有“和营止血，通脉行瘀，行瘀血而剑新血”之效，活血化瘀，善治“久病瘀血入络”之证，为臣药；天麻、钩藤息风止痉为佐药；地龙通络为使药。全方共奏豁痰开窍、活血通络、息风止痉之功。朱梅菊等［18］发现，石菖蒲及其主要成分α-细辛醚可显著降低大鼠在疲劳运动后海马脑组织中丙二醛（MDA）的含量，提高其学习记忆能力，可能与α-细辛醚可抑制超氧化物岐化酶（SOD）、一氧化氮合成酶（NOS）活性及nNOS 蛋白表达有关。孙晓雪等［19］发现，石菖蒲中的有效成分β-细辛醚，可通过调控APP/PS1双转基因小鼠海马神经突触可塑性相关因子GAP-43的表达改善小鼠学习记忆能力障碍。

本研究对象是癫痫合并认知障碍患者，中医证候分型为痰瘀互结，与抗痫煎剂之功效相符合，研究表明，抗痫煎剂在提高临床疗效、改善MoCA评分及脑电图异常方面均有显著作用，说明抗痫煎剂对癫痫合并认知功能障碍具有较好的治疗作用，值得在临床进一步应用。本研究还存在一些不足，如样本量偏小，且由于各种因素限制，观察周期有限。在今后的研究中，希望能发动多中心的研究力量，进行大样本、多中心、随机、双盲、双模拟对照的临床研究，为临床疗效评价提供更好的证据。