原发性肾病综合征患儿合并肺炎的病原学特点及抗感染药物分析

张 楠,莫小兰,魏雪芹,李三妮,东 蕾,赵宜乐*

(1.河北医科大学附属河北省儿童医院药学部,河北 石家庄 050031;2. 广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心药学部,广东 广州 510623;3.河北医科大学第四医院儿科,河北 石家庄 050001)

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是一组原发于肾小球的具有大量蛋白尿、低白蛋白血症、伴或不伴有水肿和高脂血症的临床综合征。PNS患儿的感染风险增加,可能与血清IgG浓度降低、特异性抗体的合成能力受损及免疫抑制剂治疗等因素有关,其中,肺炎是常见的感染性疾病［1］。肺炎常发生于上呼吸道感染的情况下,PNS患儿宿主防御机制受损,病毒、细菌或其他病原体在此时容易侵袭下呼吸道,从而触发免疫应答,引起炎症。PNS患儿合并肺炎发病率高,常见致病微生物种类繁多,病原学评估在治疗过程中发挥着至关重要的作用。本研究对263例PNS患儿合并肺炎的病原学特点和和抗感染药物进行回顾性分析,旨在为临床诊疗提供理论依据,为儿童抗感染治疗策略提供用药参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 河北省儿童医院2015年1月—2021年4月期间共收治3 015例原发性肾病综合征患儿,其中合并肺炎者263例,发生率为8.7%。纳入本研究的263例患儿住院期间均明确诊断为原发性肾病综合征和肺炎。

本研究经河北省儿童医院医学伦理委员会批准通过。

1.2方法 采用回顾性分析方法,记录患儿的性别、年龄、临床分型、病理类型、免疫抑制剂给药方案、抗感染药物、实验室和微生物学数据(血液、鼻咽拭子、痰液、支气管肺泡灌洗液的细菌或真菌培养结果,病毒核酸检测,药敏结果,二代测序结果等)。

2 结 果

2.1一般情况 纳入本研究的263例PNS合并肺炎患儿,初发PNS合并肺炎者144例,复发PNS合并肺炎者119例;男性197例,女性66例;病原学阳性87例;重症肺炎35例。初发PNS患儿合并肺炎的年龄:5岁以下108例,5岁及以上36例;复发PNS患儿合并肺炎的年龄:5岁以下53例,5岁及以上66例。

2.2临床及病理类型 263例PNS患儿依据临床表现分型,251例为单纯型,12例为肾炎型;依据治疗效果判断,频复发型20例,激素依赖型2例,激素耐药型22例,即难治性肾病综合征44例,其他219例均为激素敏感型肾病综合征;33例患儿行肾穿刺活检术明确病理类型,其中微小病变22例,局灶节段性肾小球硬化5例,不典型膜性肾病4例,系膜增生性肾小球肾炎1例,C1q肾病1例。

2.3免疫抑制剂应用情况 复发PNS的119例患儿均有糖皮质激素用药史,其中,仅应用糖皮质激素未联合其他免疫抑制剂者90例,糖皮质激素联合应用其他免疫抑制剂者29例,只联合应用1种免疫抑制剂者13例,先后联合应用2种免疫抑制剂者11例,先后联合应用3种免疫抑制剂者4例,先后联合应用4种免疫抑制剂者1例。其中,他克莫司18例,环磷酰胺11例,吗替麦考酚酯7例,环孢素7例,利妥昔单抗3例,咪唑立宾3例,西罗莫司2例。

2.4初发PNS合并肺炎的病原学结果 初发PNS合并肺炎者144例,病原学阳性41例,病原学结果主要以肺炎支原体和流感病毒为主,其他致病原主要为副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常见呼吸道病毒,病原学结果见表1。包括:肺炎支原体13例,流感病毒12例,副流感病毒4例,流感病毒合并肺炎支原体3例,肺炎链球菌2例,呼吸道合胞病毒2例,腺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1例,偏肺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并流感病毒1例,呼吸道合胞病毒合并肺炎支原体1例。

表1 病原学结果

2.5复发PNS合并肺炎的病原学结果 复发PNS合并肺炎者119例,病原学阳性46例,病原学结果主要以流感病毒为主,其次为肺炎支原体,混合感染的病原体类型以病毒-非典型病原体混合感染、病毒-细菌混合感染为主,真菌感染不容忽视,病原学结果见表1。包括:流感病毒16例,肺炎支原体8例,流感病毒合并肺炎支原体2例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎支原体2例,呼吸道合胞病毒2例,曲霉菌2例,卡氏肺囊虫2例,肺炎链球菌合并耶氏肺孢子菌2例,肺炎链球菌1例,副流感病毒1例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎衣原体1例,流感病毒、肺炎支原体合并肺炎链球菌1例,鼻病毒合并流感病毒1例,流感病毒合并鲍曼不动杆菌1例,肺炎支原体合并腺病毒1例,诺卡菌1例,社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus,CA-MRSA)1例,CA-MRSA合并副流感病毒1例。

2.6抗感染治疗情况 纳入本研究的263例PNS合并肺炎患儿,病原学阳性87例,这部分患儿初始经验性覆盖可能的病原体,病原学结果回报后,调整为目标性抗感染治疗,临床应用抗菌药物存在过度治疗现象。未获得病原学结果的176例患儿,则经验性抗感染治疗,治疗过程中出现抗菌药物品种选择和用法用量不合理、无指征联合用药等问题,应用的抗菌药物包括青霉素类(苯唑西林、哌拉西林、阿洛西林)、头孢菌素类(头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟)、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(阿莫西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳氢霉烯类(厄他培南、亚胺培南、美罗培南)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素)、糖肽类(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)等。

3 讨 论

PNS是儿科常见的肾小球疾病,它是由于肾小球基底膜对血浆蛋白通透性增加、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一系列病理生理改变的一种临床综合征。感染是PNS患儿常见的并发症,肺炎是常见的感染类型。本研究中,初发PNS合并肺炎的患儿病毒检出率较高,可能与5岁以下患儿占比例较高有关。病毒是5岁以下儿童社区获得性肺炎的最常见病因［2-3］,包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒(通常是3型)［4］、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常见呼吸道病毒。肺炎支原体在5岁及以上儿童中比在较年幼儿童中更常见［5］,但学龄前社区获得性肺炎患儿中肺炎支原体感染患病率正逐渐上升［6］。

复发PNS合并肺炎的患儿流感病毒检出率最高,临床常见的流感病毒通常是甲型和乙型流感病毒,肺炎是流感的重要并发症,尤其是有高危因素的患儿,高危因素包括:5岁以下儿童(尤其是2岁以下),以及因服用糖皮质激素或其他免疫抑制剂而致免疫功能受损的患儿［7-8］。无论是否有高危因素,流感患儿都可继发细菌感染(最常由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起),可能特别严重且快速致命,发生重症流感的儿童应高度怀疑合并细菌感染［9-10］。

复发PNS患儿因治疗原发病需服用糖皮质激素和其他免疫抑制剂,各种各样的免疫抑制因素使患儿容易发生肺炎,且一旦发生往往病情进展迅速,抗感染治疗是临床面临的棘手问题。如果有基础疾病或药物治疗改变免疫系统使其发生肺炎的风险增加,免疫系统的变化不仅导致常见病原体感染风险增加,而且导致通常致病力较弱的机会性病原体的感染风险增加,这部分人群应被视为免疫缺陷［11］。纳入本研究的263例PNS合并肺炎患儿,重症肺炎35例,包括6例初发PNS患儿和29例复发PNS患儿,可见,免疫缺陷者重症肺炎的比例更高。本研究中,复发PNS患儿合并肺炎的致病原不仅包括常见呼吸道致病原,还包括真菌、诺卡菌等机会性感染致病原,病原学构成相比初发PNS合并肺炎存在一定差异。与此同时,社区获得性肺炎中有CA-MRSA,院内获得性肺炎中有流感病毒合并耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌感染,耐药菌感染也应引起警惕。

PNS合并肺炎患儿在使用高蛋白结合率的抗菌药物时,常出现因给药剂量不足导致抗感染治疗效果不佳,从而更换或联用其他类别抗菌药物治疗。儿科常用的高蛋白结合率的抗菌药物有头孢曲松、苯唑西林、厄他培南、替考拉宁等,PNS患儿往往合并低蛋白血症,这种特殊的病理生理状态可影响抗菌药物的药代动力学/药效学参数［12］。血清白蛋白水平会影响高蛋白结合率抗菌药物的表观分布容积和清除率,低蛋白血症可使游离药物浓度升高,从而增大其清除率,同时,抗菌药物的表观分布容积增大,进一步降低血药浓度。越来越多的重症感染因为特殊的病理生理变化导致抗菌药物的体内过程和健康人有很大差异,造成常规用法用量治疗效果不好,需要通过治疗药物监测来实现个体化精准治疗。对PNS患儿这个特殊群体,在选择这类抗菌药物时,临床应关注抗菌药物的血药浓度是否达标,然而,有些药物还未常规开展血药浓度监测,应特别重视个体化给药方案的制定与调整。

对PNS合并重症肺炎的患儿存在过度治疗现象,有些临床医生常把敏感菌当作耐药菌过度治疗,则必然导致抗菌药物的过度使用、增加选择压力、承受更多不良反应、助长细菌耐药趋势、增加医疗费用。重症感染不一定由耐药菌引起［13-14］,重症感染指感染引起器官功能障碍和(或)衰竭,与致病微生物的毒力和机体的过度炎症反应有关,与致病微生物的耐药性无关。对重症感染初始经验性治疗要早期、及时和充分,但在病原学诊断明确后,应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药物,努力做到抗感染治疗到位而不越位［15-16］。

肺炎的理性治疗在于充分治疗的同时避免过度治疗,明确病原学诊断扮演着举足轻重的作用。免疫缺陷宿主继发肺炎病情凶险,病原学构成复杂,混合感染相对多见。病原学分析应首先从常见的呼吸道病原体入手,结合前期治疗反应,将影像学的改变和宿主因素、临床特点结合起来,还应尽早进行各种机会性病原体的检查,争取尽早建立正确的病原学诊断［17］。PNS患儿合并肺炎的病原学分析应综合考虑病情严重程度、病原倾向性、耐药危险因素以及特殊人群特点,有针对性的选择抗感染治疗策略。