调强适形放疗联合替吉奥对无法手术老年胃癌患者免疫学指标及不良反应的影响

徐镇钱 赵嗣钰

[摘要] 目的 研究調强适形放疗联合替吉奥对无法手术的老年胃癌患者免疫学指标及不良反应的影响。方法 选取2015年1月至2021年12月台州市肿瘤医院住院的老年胃癌患者100例，采用随机数字表法分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。对照组进行替吉奥单一治疗，观察组在此基础上联合调强适形放疗。比较两组疾病控制率（disease control rate，DCR）以及两组治疗前后免疫学指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化，对比两组不良反应发生率。结果 观察组的DCR显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者CD8+显著低于治疗前（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于治疗前（P<0.05）；治疗后观察组患者CD8+显著低于对照组（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组（P<0.05）；观察组的不良反应发生率显著低于对照组（P<0.05）。结论 调强适形放疗联合替吉奥用于无法手术的老年胃癌患者，可提高疾病控制效果，且不良反应较低，值得临床普及应用。

[关键词] 调强适形放疗；替吉奥；胃癌

[中图分类号] R735.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.013

Effect of moderated conformal radiotherapy combined with tegafur， gimeracil and oteracil on immunological parameters and adverse effects in inoperable elderly gastric cancer patients

XU Zhenqian1， ZHAO Siyu2

1.Department of Oncology Radiotherapy， Taizhou Cancer Hospital， Taizhou 317502， Zhejiang， China; 2.Department of Oncology， Taizhou Cancer Hospital， Taizhou 317502， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of moderated conformal radiotherapy combined with tegafur， gimeracil and oteracil on immunological indicators and adverse effects in inoperable elderly patients with gastric cancer. Methods A total of 100 elderly patients with gastric cancer hospitalized in Taizhou Cancer Hospital from January 2015 to December 2021 were selected and divided into control group （n=50） and observation group （n=50） according to the random number table method. The control group was treated with tegafur， gimeracil and oteracil monotherapy， and the observation group was treated with combined intensity-modulated conformal radiotherapy on this basis. Compared the disease control rate （DCR）， and the changes in immunological indicators CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ before and after treatment between the two groups， and compared the incidence of adverse reactions between the two groups. Results DCR of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， CD8+ was significantly lower in both groups than before treatment （P<0.05）， and CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher in both groups （P<0.05）. After treatment， CD8+ was significantly lower in the observation group than that in the control group （P<0.05）， and CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was significantly lower in the observation group than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Intensity-modulated radiotherapy combined with tegafur，gimeracil and oteracil for inoperable elderly patients with gastric cancer can improve disease control with low adverse effects， and is worthy of widespread clinical application.

[Key words] Intensity-modulated conformal radiotherapy; Tegafur，gimeracil and oteracil;Gastric cancer

胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，有研究指出，近年来我国胃癌的发病率及死亡率显著上升，有年轻化趋势[1]。目前临床对胃癌发病因素研究存在较多争议，多认为与饮食结构、幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染、遗传及地域环境等有关。胃癌患者的早期症状缺乏特异性，部分患者可出现呕吐、恶心及上消化道症状，老年胃癌患者发病更为隐匿[2]。目前临床对胃癌治疗以手术根治、化疗及放疗为主，其中手术根治主要针对早期胃癌患者，但多数患者确诊时已进展至中晚期[3]。化疗是无法手术胃癌患者的首选治疗方案，其中口服替吉奥临床疗效显著，但有较多患者不良反应严重，无法耐受，故效果欠佳[4]。调强适形放疗可提高放疗剂量及放疗体积的精确度，在多种恶性腫瘤疾病治疗中取得了显著成果，但目前临床关于调强适形放疗联合替吉奥对无法手术的老年胃癌患者临床疗效尚未形成统一定论[5]。因此，本研究初步探讨了调强适形放疗联合替吉奥用于无法手术老年胃癌患者的价值。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2015年1月至2021年12月台州市肿瘤医院住院的老年胃癌患者100例，采用随机数字表法分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。纳入标准：①经手术病理、CT检查及X线检查确诊者；②年龄≥60周岁；③无法行胃癌根治术治疗者；④预计生存时间≥90d；⑤美国东部肿瘤协作组活动状态评分[6]（Eastern United States Oncology Group activity status score，ECOGPS）≤2分者；⑥具有可测量的实体病灶。排除标准：①近90d内有其他化疗药物干预者；②肝肾功能严重障碍者；③自身合并免疫系统疾病者；④药物过敏者；⑤合并其他恶性肿瘤疾病者。对照组中，男22例，女28例，年龄61～74岁，平均（63.79±4.24）岁。观察组中，男23例，女27例，年龄60～78岁，平均（65.71±4.33）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经台州市肿瘤医院伦理委员会批准（伦理学审批号：2022-8-24）。

1.2  方法

对照组给予替吉奥（生产单位：山东新时代药业有限公司；批准文号：国药准字H20080802；规格：20mg）餐后口服用药，80mg/（m2·d），2次/d。观察组在对照组的基础上联合调强适形放疗，放疗同1天开始口服替吉奥，1次/d，其余服用方法同对照组。调强适形放疗取仰卧位，空腹喝下800ml造影剂，双手抱肘放于额头，采用德国西门子SMATOM Definition Flash CT进行增强扫描，根据扫描结果勾画靶区，胃癌原发灶为大体肿瘤靶体积，定位淋巴引流区域，外放0.5cm为计划靶区，勾画心肺及脊髓等危及器官，评估靶区剂量、适形度及剂量体积直方图，采用直线加速器6MV X线行调强放疗。剂量为2Gy/次，5次/周，29～33次完成，总剂量为45～60Gy。两组患者均以2周作为1个周期，共治疗2个周期，其间需间隔1周。

1.3  观察指标

比较两组疾病控制率（disease control rate，DCR）和治疗前后免疫学指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化情况，以及两组不良反应发生率。①DCR[7]：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失且消失时间持续≥30d；部分缓解（partial remission，PR），无新发病灶，病灶直径总和缩小≥30%且持续时间≥30d；疾病稳定（stable disease，SD）：无新发病灶，病灶直径总和增加<20%或缩小<30%；疾病进展（disease progression，PD），有新发病灶或病灶直径总和增大≥20%。DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%；②免疫学指标：采用贝克曼库尔特CytoFLEX流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；③不良反应：根据美国癌症研究所（National Institutes of Health，NCI）常见毒性分级标准[8]统计胃肠道反应、骨髓抑制、肢端麻木、肝功能损害发生情况。

1.4  统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  DCR比较

观察组DCR高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.315，P=0.021），见表1。

2.2  免疫学指标比较

治疗前，两组免疫学相关指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的CD8+占比均低于治疗前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组CD8+占比低于对照组，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  不良反应发生率比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.142，P=0.007），见表3。

3  讨论

有研究指出，我国胃癌发生率及死亡率显著升高，关注胃癌患者发病、治疗及预后已成为防治工作的重点内容[9]。根治手术是早期胃癌患者首选的治疗方案，对于无法进行手术治疗的老年胃癌患者多采用化疗干预[10-11]。既往临床对胃癌患者化疗多采用替吉奥口服方案，有显著的抗肿瘤效果，但部分患者对于单独用药存在严重不良反应，需要采用其他治疗方案联合干预，用以提高胃癌患者治疗效果[12]。老年胃癌患者大多发病较隐匿，确诊时疾病分期普遍较晚，且老年患者各脏器功能随着年龄增高而降低，多数合并糖尿病、高血压等基础疾病，单一手术或多药物联合化疗效果欠佳，患者难以耐受。近年来，临床对调强适形放疗的研究逐步深入，发现调强适形放疗能够实现最大肿瘤组织局部治疗剂量，降低对周围正常组织产生的损伤，对于无法手术的胃癌老年患者提供了全新的治疗机遇，并且调强适形放疗已在多种恶性肿瘤疾病治疗中取得显著突破，而将调强适形放疗与替吉奥联合用于无法手术的老年胃癌患者治疗中的疗效也值得肯定，可在放疗过程中结合个体优化、精确照射剂量和照射区域，可减轻不良反应，提高疾病控制效果[13-14]。

本研究结果显示，观察组DCR显著高于对照组，提示调强适形放疗联合替吉奥可提高无法手术老年胃癌患者临床疗效。替吉奥是临床常用的口服抗癌药物，包括吉美嘧啶、替加氟和奥替拉西钾，属于氟尿嘧啶衍生物，具有较高的生物利用率，可阻断5-氟尿嘧啶磷酸化过程，抑制5-氟尿嘧啶分解代谢，提高5-氟尿嘧啶在肿瘤组织中的浓度，强化抗肿瘤效果[15-16]。但替吉奥单用有一定不良反应，且部分患者无法耐受，故需配合放疗方案提高治疗效果。调强适形放疗是一种调强适形精确放疗系统，在三维立体空间中放射野的形状和照射剂量与肿瘤靶区的实际形状精确一致，可最大限度提高对肿瘤组织的照射剂量，有效降低放疗对正常组织、器官的照射剂量和体积，减少周围正常组织损伤[17-18]。将调强适形放疗与替吉奥联用，可充分发挥二者优势，提高疾病控制效果，有助于降低患者不良反应。

有研究指出，免疫系统与肿瘤发生、发展密切相关[19]，免疫指标的变化可反映恶性肿瘤患者肿瘤细胞消除情况[20]。本研究结果显示，治疗后两组患者CD8+占比显著低于治疗前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+显著高于治疗前，提示单一替吉奥、调强适形放疗联合替吉奥用于无法手术胃癌老年患者治疗中，均可改善免疫系统；而治疗后观察组患者CD8+占比显著低于对照组，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均显著高于对照组，表明調强适形放疗联合替吉奥对无法手术胃癌老年患者免疫系统的影响要优于单一替吉奥。分析其原因，细胞免疫在抗肿瘤过程中发挥着重要功能，其中以外周血T淋巴细胞亚群抗肿瘤作用最为显著，CD4+在外周血T淋巴细胞亚群中具有辅助性作用，可辅助B细胞产生抗体，能促进白细胞介素分泌，具有免疫监视功能，可激活自然杀伤细胞，对肿瘤细胞杀伤效果明显；CD3+全部为辅助型T淋巴细胞，可纠正患者体内免疫系统失衡状态，抗肿瘤效果显著；CD8+为抑制性T淋巴细胞，能使免疫反应受抑[21]。在正常情况下，CD8+与CD4+的占比可保持一定平衡，能维持免疫功能运作。当CD8+与CD4+比例降低，表示无法患者体内可能存在免疫抑制或免疫功能紊乱情况，经过调强适形放疗联合替吉奥治疗后，患者CD4+与CD8+的占比升高，则表明患者体内免疫功能紊乱逐渐得到纠正，免疫功能逐渐恢复，抗癌效果显著[22]。

本研究结果显示，观察组不良反应发生率显著低于对照组，提示调强适形放疗联合替吉奥的治疗安全性高，不良反应低。分析原因，调强适形放疗可精确肿瘤组织局部照射剂量，有效减少周围正常组织损伤，进一步降低不良反应，提高患者耐受性；同时调强适形放疗可缓解患者局部症状，而替吉奥口服用药剂量减少，减轻不良反应，二者相结合能进一步缓解替吉奥等化疗口服药物引起的不良反应，治疗作用更加安全[23-25]。

综上所述，本研究发现调强适形放疗联合替吉奥用于无法手术胃癌老年患者治疗中可提高疾病控制效果，减轻不良作用，为临床提供了一定的理论依据。

[参考文献][1] 顾国群， 张斌忠， 范耀华， 等. 中药方剂口服联合化疗对老年胃癌患者外周血T淋巴细胞亚群及血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表达的影响[J]. 中国老年学杂志， 2020， 40（3）： 526–529.

[3] 马骥， 徐芳. 益气解毒法联合FOLFOX4方案对老年胃癌近期疗效及对胃蛋白酶原、T淋巴细胞亚群、CA-724、CA-199和CEA水平的影响[J]. 中国老年学杂志， 2019， 39（21）： 5231–5234.

[17] 杨哲， 朱勇， 张云， 等. 替吉奥同步放疗序贯化疗治疗胃癌根治术后腹腔淋巴结转移瘤的疗效与安全性[J]. 中国肿瘤临床与康复， 2019， 26（8）： 937–939.