硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛对腹腔镜结直肠癌根治术患者围手术期镇痛及免疫因子的影响

凌晨 魏君 刘幸清 邱磊 胡旭东 文先杰 杜小丽 池鸿熙 梁肖霞

[摘要] 目的 探討硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛对腹腔镜结直肠癌根治术患者围手术期镇痛及免疫因子白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的影响。方法 选取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民医院择期行腹腔镜结直肠癌根治术的患者60例，根据随机数字表法将患者分为吗啡组、地佐辛组和联合组，每组各20例。吗啡组患者术毕前30min硬膜外腔单次注射吗啡1.5mg，术后使用硬膜外自控镇痛（吗啡4mg+罗哌卡因300mg+生理盐水100ml）；地佐辛组患者术毕前30min静脉注射地佐辛5mg，术后使用静脉自控镇痛（地佐辛0.5mg/kg+生理盐水100ml）；联合组患者术毕前30min硬膜外腔单次注射吗啡1.5mg，静脉注射地佐辛5mg，术后使用静脉自控镇痛（地佐辛0.5mg/kg+生理盐水100ml）。评估三组患者术后6h、12h、24h、48h的疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分，记录不良反应发生情况，比较麻醉前（T0）、术毕（T1）、术后1d（T2）、术后3d（T3）的血清IL-4、IFN-γ水平。结果 术后6h、12h、24h，联合组和吗啡组患者的VAS评分均显著低于地佐辛组（P<0.05）；三组患者的不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；随着时间的推移，三组患者的血清IL-4呈下降趋势，IFN-γ呈上升趋势。T2、T3时点，联合组患者的血清IL-4水平均显著低于吗啡组和地佐辛组（P<0.05）；T2时点，联合组患者的血清IFN-γ水平显著高于地佐辛组（P<0.05），T3时点，联合组患者的血清IFN-γ水平显著高于吗啡组和地佐辛组（P<0.05）。结论 硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛对腹腔镜结直肠癌根治术患者具有良好的术后镇痛效果，并可改善患者术后免疫抑制状态。

[关键词] 吗啡；地佐辛；结直肠癌；镇痛；白细胞介素-4；γ干扰素

[中图分类号] R735.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.022

Effect of epidural single injection of morphine combined with intravenous controlled analgesia of dezocine on perioperative analgesia and immune factors in patients undergoing laparoscopic radical resection of colorectal cancer

LING Chen1， WEI Jun2， LIU Xingqing1， QIU Lei2， HU Xudong1， WEN Xianjie1， DU Xiaoli1， CHI Hongxi1， LIANG Xiaoxia1

1.Department of Anesthesiology， the Second Peoples Hospital of Foshan， Foshan 528000， Guangdong， China; 2.Department of Gastrointestinal Surgery， the Second Peoples Hospital of Foshan， Foshan 528000， Guangdong， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of epidural single injection of morphine combined with intravenous controlled analgesia of dezocine on perioperative analgesia and immune factors interleukin-4 （IL-4） and interferon-γ （IFN-γ） in patients undergoing laparoscopic radical resection of colorectal cancer. Methods A total of 60 patients who underwent elective laparoscopic radical resection of colorectal cancer in the Second Peoples Hospital of Foshan from January 2021 to March 2022 were randomly divided into morphine group， dezocine group and combination group， with 20 cases in each group. Morphine group was given a single injection of 1.5 mg morphine in the epidural space 30 min before completion of surgery， followed by epidural controlled analgesia （morphine 4 mg+ ropivacaine 300 mg + normal saline 100 ml）. Patients in dezocine group received intravenous injection of 5 mg dezocine 30 min before completion of surgery， followed by intravenous controlled analgesia （dezocine 0.5 mg/kg + normal saline 100 ml）. Patients in combination group were given a single injection of 1.5 mg morphine in the epidural space and intravenous injection of 5 mg dezocine 30 min before completion of surgery， and were given intravenous controlled analgesia after surgery （dezocine 0.5 mg/kg + normal saline 100 ml）. The visual analogue scale （VAS） score at 6h， 12h， 24h and 48h after surgery was evaluated in the three groups， the occurrence of adverse reactions was recorded， and the serum IL-4 and IFN-γ were compared before anesthesia （T0）， after surgery （T1）， 1 day after surgery （T2）， and 3 day after surgery （T3）. Results The VAS scores in combination group and morphine group were significantly lower than those in dezocine group at 6h， 12h and 24h after surgery （P<0.05）. There was no statistical significance in the occurrence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Over time， serum IL-4 decreased and IFN-γ increased in the three groups. At T2 and T3 time points， the serum IL-4 level in combination group was significantly lower than that in morphine group and dezocine group （P<0.05）. At T2 time point， serum IFN-γ level in combined group was significantly higher than that in dezocine group （P<0.05）， and at T3 time point， serum IFN-γ level of combined group was significantly higher than that of morphine group and dezocine group （P<0.05）. Conclusion Epidural morphine combined with dezocine intravenous controlled analgesia has good postoperative analgesic effect and can improve the immunosuppression status of patients after laparoscopic radical resection of colorectal cancer.

[Key words] Morphine; Dezocine; Colorectal cancer; Analgesia; Interleukin-4; Interferon-γ

结直肠恶性肿瘤导致患者机体免疫功能下降，而手术创伤易引起机体严重应激反应，致术后免疫功能抑制和内环境紊乱[1]。腹腔镜技术具有创伤小、术后恢复快、免疫抑制轻等优点，但对机体免疫功能仍存在一定影响[2]。研究表明，相对于单一镇痛药物及方法，硬膜外腔联合静脉自控镇痛效果更佳，更为安全，且有利于机体免疫保护[3-4]。本研究探讨硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛对腹腔镜结直肠癌根治术患者白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的影响，为临床提供参考。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民医院择期行腹腔镜结直肠癌根治术的患者60例，年龄38～77岁，体质量42～76kg，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅱ～Ⅲ级。根据随机数字表法将患者分为吗啡组、地佐辛组和联合组，每组各20例。纳入标准：①术前无发热感染；②无肝、肺、肾、颅内等器官远处转移；③无代谢性、内分泌和自身免疫性疾病；④无服用皮质醇激素史。排除标准：①近期有输血史；②近期使用免疫抑制剂及接受放化疗者；③术中出血量超过全身血液的20%。所有患者知晓研究风险并签署知情同意书，本研究经佛山市第二人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：KJ2019006）。

1.2  麻醉方法及术后镇痛方法

术前30min给予鲁米那0.1g、阿托品0.5mg肌内注射。患者入手术室后于上肢建立静脉通路，常规连接麻醉监护仪，连续监测无创血压、血氧饱和度、心率、心电图，吗啡组与联合组患者左侧卧位下行L2～3间隙硬膜外穿刺，成功后往头侧置入硬膜外导管3～5cm。然后三组患者静脉注射地佐辛（批准文号：国药准字H20080329，生产单位：扬子江药业集团有限公司，规格：1ml∶5mg）0.2mg/kg，采用丙泊酚静脉诱导，设置血浆药物浓度为4μg/ml，待患者睫毛反射消失后给予罗库溴铵0.1mg/kg静脉注射，肌松完全起效后行气管内插管，术中持续以丙泊酚复合瑞芬太尼维持麻醉深度，罗库溴铵间断静脉注射维持肌松效果。术毕前30min，吗啡组患者硬膜外单次注射吗啡（批准文号：国药准字H21022436，生产单位：东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格：1ml∶10mg）1.5mg，地佐辛组患者静脉注射地佐辛5mg，联合组患者硬膜外单次注射吗啡1.5mg，同时静脉注射地佐辛5mg。术毕，患者恢复自主呼吸后静脉注射新斯的明0.04mg/kg、阿托品15μg/kg以拮抗肌松残余作用，完全清醒后拔除气管导管。术毕即刻连接患者自控镇痛泵，48h持续输注。吗啡组行硬膜外患者自控镇痛，镇痛泵药物配方：吗啡4mg联合罗哌卡因300mg加生理盐水至100ml；地佐辛组和联合组行静脉患者自控镇痛，镇痛泵药物配方：地佐辛0.5mg/kg加生理盐水至100ml。自控镇痛泵均采用一次性输注泵，泵容量100ml，输注速度2ml/h，自控镇痛剂量0.5ml/次，锁定时间15min。镇痛期间若发生恶心、呕吐，给予昂丹司琼4～8mg静脉推注。

1.3  观察指标

①记录三组患者术后6h、12h、24h及48h的疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为极重度疼痛。②记录三组患者术后不良反应发生例数，如苏醒期躁动、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等。③分别于麻醉前（T0）、术毕（T1）、术后1d（T2）、术后3d（T3）采集患者静脉血3ml，3000转/min，离心15min，取上清液，–20℃冰箱保存待检，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清IL-4和IFN-γ水平。

1.4  统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析处理。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（）表示，采用重复测量方差分析行组内比较，采用单因素方差分析行组间比较，两两比较采用SNK法；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意義。

2  结果

2.1  三组患者的一般情况及术中情况比较

三组患者的一般情况及术中情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  三组患者的术后VAS评分比较

术后6h、12h、24h，联合组和吗啡组患者的VAS评分均显著低于地佐辛组（P<0.05），见表2。

2.3  三组患者的不良反应发生情况比较

三组患者的不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4  三组患者的血清IL-4、IFN-γ水平比较

隨着时间的推移，三组患者的血清IL-4呈下降趋势，IFN-γ呈上升趋势。T2、T3时点，联合组患者的血清IL-4水平均显著低于吗啡组和地佐辛组（P<0.05）；T2时点，联合组患者的血清IFN-γ水平显著高于地佐辛组（P<0.05），T3时点，联合组患者的血清IFN-γ水平显著高于吗啡组和地佐辛组（P<0.05），见表4。

3  讨论

结直肠癌患者普遍存在免疫功能受损，而手术创伤将进一步抑制患者的免疫功能状态，对其预后

造成不良影响。腹腔镜手术创伤小，有利于术后康复。研究表明麻醉药物可直接抑制机体细胞、体液免疫功能，促进肿瘤转移及复发[5]。但有研究发现，某些麻醉药物对肿瘤生长也可能有抑制作用[6]。不同麻醉镇痛药物及使用方式对患者产生的应激反应及免疫抑制程度存在差异[7]。因此，寻找适宜的麻醉镇痛药物及使用方法减轻围手术期机体免疫抑制程度从而起到免疫保护作用是目前国内外临床麻醉研究的热点。前期研究发现，地佐辛可改善术后机体免疫功能[8-9]。本项目研究多模式镇痛对围手术期患者机体免疫保护方面的作用。

手术创伤后疼痛控制不佳导致交感神经和神经内分泌反应活性增强，从而加剧围手术期应激反应，进一步促进术后免疫抑制[10]。Page等[11]研究发现，术后疼痛导致的急性应激反应可降低自然杀伤细胞活性，促进肿瘤转移的发生。有文献报道吗啡联合地佐辛围手术期镇痛可增强镇痛效果且减少镇痛药物用量，不良反应较少[12]。本研究发现，联合组和吗啡组患者术后6h、12h、24h的VAS评分均低于地佐辛组，说明硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛及硬膜外腔吗啡镇痛效果优于地佐辛静脉自控镇痛，可有效减轻患者术后疼痛。在不良反应方面，地佐辛组患者苏醒期躁动发生例数较多，吗啡组患者的恶心、呕吐及皮肤瘙痒发生例数较多，但三组患者的不良反应发生情况比较差异无统计学意义，可能与纳入研究患者数较少有关。

辅助性T细胞（helper T cell，Th细胞）具有重要的免疫调节作用，Th1细胞产生IFN-γ等Th1类细胞因子，Th2细胞产生IL-4等Th2类细胞因子，IFN-γ/IL-4比值升高说明Th1/Th2反应模式逐渐向Th1细胞漂移，有助于患者术后免疫功能的恢复[13-14]。研究表明，长时间、大剂量吗啡可引导T细胞向Th2细胞分化[15-17]。但在疼痛存在的前提下，吗啡发挥镇痛效应的同时会产生机体免疫抑制[18]。另有研究表明，与静脉全身麻醉相比，联合麻醉、硬膜外腔或蛛网膜下腔椎管内阻滞能减轻患者围手术期免疫抑制的程度[19]。本研究发现，与麻醉前比较，联合组患者术后1d、术后3d的血清IL-4水平明显降低，联合组患者术后1d、术后3d的血清IL-4水平明显低于吗啡组和地佐辛组，可能与多模式镇痛增强镇痛效果但减少阿片类药物用量有关。本研究发现，与麻醉前比较，三组患者术毕、术后1d、术后3d的血清IFN-γ水平逐渐升高；联合组患者术后1d的血清IFN-γ水平高于地佐辛组，术后3d的血清IFN-γ水平高于吗啡组和地佐辛组，提示多模式镇痛有利于患者术后免疫功能恢复。

综上，腹腔镜结直肠癌根治术运用硬膜外腔单次注射吗啡联合地佐辛静脉自控镇痛具有良好的围手术期镇痛效果，可改善患者术后免疫抑制状态，有较好的应用前景。

[参考文献][1] 何相好， 郭霞， 何智勇， 等. 不同麻醉方式对腹部手术患者术后感染与免疫功能及血清IL-6和TNF-α水平的影响研究[J]. 中华医院感染学杂志， 2017， 27（5）： 1074–1077.

[5] HAROUTOUNIAN S. Postoperative opioids， endocrine changes， and immunosuppression[J]. Pain Rep， 2018， 3（2）： e640.