带状疱疹后神经痛的危险因素及其列线图预测模型

毛天艺 肖喻 方木平

[摘要] 目的 探讨带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）的危险因素，并构建列线图预测模型，为带状疱疹患者的临床管理提供理论指导。方法 收集2020年3月至2022年3月于武汉科技大学附属孝感医院住院的272例带状疱疹患者的临床资料，根据患者出院1个月后电话随访结果，将患者分为PHN组和非PHN组，比较两组患者的临床资料，探讨发生PHN的危险因素。构建预测PHN的列线图模型并评估列线图模型对PHN患者的预测价值。结果 共258例患者完成随访，其中83例（32.2%）发生PHN。单因素分析结果显示，两组患者的年龄、初治时间、皮损面积、他汀类药物的使用、基础疾病、血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、三酰甘油（triglyceride，TG）及疼痛視觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥70岁、初治时间>7d、皮损面积越大、既往服用他汀类药物、既往有基础疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS评分高均是发生PHN的独立危险因素（P<0.05）。基于发生PHN的独立危险因素建立列线图模型，其预测PHN发生的曲线下面积为0.897（95%CI：0.854～0.940）。校准曲线与理想曲线贴合良好。结论 年龄、初治时间、皮损面积、他汀类药物用药史、基础疾病、血清NSE、TG、VAS评分均是发生PHN的独立危险因素，据此建立的列线图可较好地预测PHN的发生。

[关键词] 带状疱疹后神经痛；危险因素；列线图模型

[中图分类号] R752.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.005

Research on the risk factor of postherpetic neuralgia and nomogram predictive model

MAO Tianyi1， XIAO Yu2， FANG Muping2

1.Jinzhou Medical University Graduate Training Base （The Central Hospital of Xiaogan）， Jinzhou 121000， Liaoning， China; 2.Department of Dermatology， Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology， Xiaogan 432000， Hubei， China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for postherpetic neuralgia （PHN） and to construct a nomogram predictive model， so as to provide theoretical guidance for the clinical management of patients with herpes zoster. Methods From March 2020 to March 2022， the clinical data of 272 patients hospitalized in Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology were collected. Based on the results of telephone follow-up one month after the patients discharge， the patients were divided into PHN group and non-PHN group. The clinical data of the two groups were compared to explore the risk factors of PHN. The nomogram predictive model was constructed for predicting PHN and evaluated its predictive value for PHN patients. Results A total of 258 patients were followed up， of which 83 cases （32.2%） developed PHN. Univariate analysis showed that there were statistically significant differences in age， initial treatment time， skin lesion area， statin use， underlying disease， serum neuron specific enolase （NSE）， triacylglyceride， （TG） and visual analogue scale （VAS） between the two groups （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age ≥70 years， initial treatment time > 7 days， larger lesion area， previous statins， previous underlying disease， high serum NSE and TG levels， higher VAS scores at acute stage were all independent risk factors for PHN （P<0.05）. Based on the independent risk factors of PHN， the nomogram was established， and the area under the curve of PHN occurrence was 0.897 （95%CI： 0.854-0.940）. The calibration curve fitted the ideal curve well. Conclusion Age， initial treatment time， lesion area， statin history， underlying disease， serum NSE， TG， and VAS score are independent risk factors for PHN. The established nomogram can better predict the development of PHN in this study.

[Key words] Postherpetic neuralgia; Risk factor; Nomogram model

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹患者发生的最常见并发症，其定义在世界范围内各不相同。《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》认为PHN通常是指皮损痊愈后疼痛持续超过1个月以上[1]。患者常表现为自发的或阵发性的疼痛，持续的慢性疼痛严重影响患者的生活质量，给患者带来极大的痛苦。目前PHN的发病机制仍未清楚，且尚无有效的治疗措施，一旦发生，治疗较为棘手。临床关于PHN的研究大多是分析其临床特点，尚无有效的预测模型，除年龄以外的其他危险因素的证据还需进一步探讨。本研究旨在分析PHN的影响因素并构建其风险预测列线图模型，为预防PHN的发生提供理论参考。

1  资料与方法

1.1  研究对象

选取2020年3月至2022年3月于武汉科技大学附属孝感医院住院的272例带状疱疹患者。纳入标准：①符合《皮肤性病学》[2]拟定的带状疱疹诊断标准，即以沿单侧周围神经或颅神经分布的红斑基础上的簇集性小水疱为特征，伴有显著的神经痛；②年龄≥14岁，具备一定的认知水平且住院期间配合诊治；③有一定理解力，能配合完成流行病学问卷调查的填写；④发病时间<1个月；⑤临床资料完整。排除标准：①合并严重心肺疾病及肝肾功能不全的患者；②不能清楚地描述主观感受、配合检查及治疗的患者；③伴有引起皮疹部位疼痛的其他疾病而影响疼痛评分者；④出院1个月后电话随访无应答的患者。本研究经武汉科技大学附属孝感医院伦理委员会批准（伦理审批号：XGLY2020-02-15）。所有患者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2  资料收集

采用自拟的《带状疱疹患者信息登记表》，详细记录患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI），初始治疗时间，皮损的部位、分布体侧、面积及类型，发病前有无诱因，既往是否服用他汀類药物、有无基础疾病（合并心脑血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等，以及移植后状态）、吸烟史及饮酒史，入院前是否使用过抗病毒药物，入院时疼痛评分，治疗方式及住院期间是否使用激素，实验室检查指标［三酰甘油（triglyceride，TG）、钙离子浓度（Ca2+）、血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）］及住院天数等。患者出院1个月后采用电话随访的方式，统计PHN的发生率，并根据是否发生PHN将患者分为PHN组与非PHN组，对两组患者的临床资料进行单因素分析。皮损面积利用手掌法计算：患者本人手掌面积为1%，小面积<3%；中等面积3%～5%；大面积>5%[3]。基础疾病：已被专科医生确诊且病程超过6个月。吸烟史：指曾有过规律吸烟的经历，即每天吸卷烟1支以上，或每周吸卷烟超过4次，连续3个月，且吸烟数量累计≥100支[4]。饮酒史：指过去1年内每周饮酒≥1次[5]。急性期疼痛程度采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评价：1～3分为轻度疼痛（能忍受，不影响睡眠）；4～6分为中度疼痛（尚能忍受，但轻度影响患者睡眠）；7～10分为重度疼痛（疼痛剧烈，无法忍受，明显影响睡眠，需要使用镇痛药）。

1.3  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析处理。计量资料不符合正态分布的采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素Logistic回归分析发生PHN的危险因素。将筛选出的PHN独立危险因素引入R软件（R3.6.3软件包）和RMS程序包构建预测PHN的列线图模型；采用一致性指数、校正曲线及受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评估列线图模型对PHN患者的预测效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  发生PHN的单因素分析

272例患者最终完成随访者258例，发生PHN 83例，发生率32.2%，纳入PHN组，其余患者纳入非PHN组。单因素分析结果显示，两组患者的年龄、初治时间、皮损面积、他汀类药物的使用、基础疾病、血清NSE和TG水平及VAS评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  发生PHN的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有意义的变量作为自变量，PHN发生情况作为因变量，进行多因素 Logistic回归分析，结果显示，年龄≥70岁、初治时间>7d、皮损面积越大、既往服用他汀类药物、既往有基础疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS评分高均是发生PHN的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3  PHN风险预测列线图模型的建立及验证

根据Logistic回归模型中筛选出的独立危险因素构建列线图，见图1。将患者的实际情况在列线图中垂直画线，将有关危险因素对应的单项得分相加

得到总分，其对应的预测概率即发生PHN的可能性。ROC曲线结果显示列线图模型预测PHN的曲线下面积为0.897（95%CI：0.854～0.940），表明该模型区分度良好。绘制校准曲线，可见校准曲线与理想曲线贴合良好，见图2。

3  讨论

PHN对患者的情绪、睡眠、生活质量和经济状况造成极大的困扰，不仅影响患者的正常生活，患者还需承受巨大的医疗负担，甚至部分患者出现自杀倾向。据报道，50岁以上的带状疱疹患者PHN的发生率为25%～50%[6]。目前，PHN的发病机制尚未可知，有学者认为与外周敏化、中枢敏化、炎症和离子通道功能异常有关[7]。PHN暂无有效的治疗方法，一旦发生，治疗十分困难。本研究旨在分析PHN的危险因素并构建其风险预测列线图模型，以帮助筛选高风险人群，为早期预防和减少该并发症的发生提供临床指导。

列线图模型可将风险定量化，以可读、可视的图形呈现，是一种具有预测功能的平面图形，近年来已广泛应用于临床[8]。本研究基于影响PHN发生的独立危险因素建立列线图模型，采用ROC曲线评估列线图模型预测PHN的区分度，ROC曲线下面积为0.897，显示模型具有良好的敏感度和特异性。采用校准曲线图与拟合度检验模型的一致性，校准曲线斜率近似于1，表明该列线图模型预测PHN发生风险的能力良好。

研究表明，PHN的发生风险随着年龄的增长而增加，约30%的65岁以上带状疱疹患者被诊断为PHN，這可能与随着年龄增大免疫功能下降有关[9]。本研究发现年龄≥70岁是PHN发生的独立危险因素，老年人细胞免疫及体液免疫功能减退，各组织器官功能衰退，发生病毒感染后神经组织修复功能下降和修复时间延长，出现不可逆损害的概率较大。本研究发现初治时间>7d是PHN发生的重要危险因素之一。在发病72h内进行抗病毒治疗可成功清除外周血中的病毒DNA，从而缩短带状疱疹的急性病程，降低皮疹和疼痛的严重程度，有效降低PHN的发病率，提示早期抗病毒治疗是预防带状疱疹患者发展为PHN的重要因素[10-11]。因此，临床工作中尽早给予有效的抗病毒治疗对预防PHN的发生有重要作用。本研究中，皮损面积和急性期疼痛程度为发生PHN的独立危险因素，皮损的面积及急性疼痛程度反映局部病毒复制的活跃程度和神经损伤的严重程度[12-13]。皮损面积越大，疼痛越剧烈，表明侵入神经节和皮肤的病毒处于更活跃的繁殖状态，其炎症和神经损伤越严重，受损神经恢复正常状态的可能性较小，导致皮损愈合后神经结构和传导功能异常，从而形成PHN。他汀类药物作为临床上使用最广泛的降脂药物，除了能降低血脂水平，还可抑制T细胞活性、降低中性粒细胞的趋化作用、减少多种促炎细胞因子的释放，干扰机体免疫功能[14-15]。研究发现，曾暴露于他汀类药物的患者带状疱疹发病风险明显增加，且其风险与他汀类药物的剂量呈正相关[16-17]。本研究发现PHN的发生与既往使用他汀类药物有关，分析原因：首先，他汀类药物增加带状疱疹的患病率；其次，服用他汀类药物的人群多为高龄且合并较多基础疾病，发生PHN的风险亦会增加。对患有基础疾病的人群，PHN的发生率显著增加，可能与此类患者免疫力低下、对病毒的清除能力及对受损神经的修复能力均下降有关。NSE是神经源性细胞分泌的一种蛋白酶，在神经源性恶性肿瘤和神经内分泌细胞中含量较多，在血清和脑脊液中含量极少。当神经元细胞受到损伤时，血清中的NSE水平升高，因此可作为评价神经细胞损伤严重程度及预后的敏感指标[18]。本研究发现血清NSE升高可作为预测PHN的危险因素。本研究发现高TG水平可能对PHN的发生有预测作用。

本研究仍存在一定的局限性，首先本研究样本量有限，且为单中心回顾性研究，可能出现一定的回忆偏倚，后期需要扩大样本量或多中心研究进一步验证上述结论；其次，该研究缺乏外部验证数据，虽然内部数据验证列线图有较好的预测能力，但仍需外部数据对列线图进行验证，进一步明确列线图的预测效能；再者，未能对基础疾病进行敏感度分析；最后，本研究发现多种危险因素，但这些危险因素需要进一步亚组分析，以明确各因素对PHN发生的影响。

综上，年龄、初始治疗时间、皮损面积、他汀类药物用药史、基础疾病、血清NSE和TG水平、急性期VAS评分均是发生PHN的独立危险因素。据此建立的列线图可较好地预测PHN的发生，帮助临床医生早期识别PHN，为患者进行个性化的诊疗起到指导作用。

[参考文献][1] 带状疱疹后神经痛诊疗共识编写专家组. 带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志， 2016， 22（3）： 161–167.

[4] PHIPPS A I， SHI Q， NEWCOMB P A， et al. Associations between cigarette smoking status and colon cancer prognosis among participants in North Central Cancer Treatment Group Phase Ⅲ Trial N0147[J]. J Clin Oncol， 2013， 31（16）： 2016–2023.