IGF-1、FGF-21在子痫前期患者血清中表达水平及其临床意义

王星,李燕,张成思

(南京市中西医结合医院妇产科,江苏 南京 210000)

子痫前期是孕妇常见并发症,主要表现为孕20周后血压、蛋白尿水平突然增高,可引起全身器官功能障碍,严重威胁孕妇及胎儿生命安全[1]。临床研究发现,子痫前期是可防可控的,通过早期预警可以将其阻止于萌芽阶段,避免向重度子痫前期发展,从而改善母婴结局[2]。国外一项研究[3]显示,高龄、肥胖、妊娠高症病史等因素会增加子痫前期发病风险,猜测脂质异常代谢可能参与了子痫前期的发生发展过程。已有研究[4]表明,丙二醛(MDA)、D-二聚体(D-D)、转化生长因子-β(TGF-β)、脂联素(APN)等与脂质过氧化反应及脂肪细胞因子相关指标在子痫前期患者血清中异常表达,而且对子痫前期有一定的预测或诊断价值。同时有研究[5-6]发现,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与妊娠期高血压疾病有密切的联系,同时成纤维细胞生长因-21(FGF-21)作为新型的胰岛细胞因子也受到临床广泛关注。但IGF-1、FGF-21影响脂代谢相关指标的研究未见报道。基于此,本研究探讨IGF-1、FGF-21在子痫前期患者血清中表达水平及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年6月在南京市中西医结合医院定期产检的128例子痫前期患者作为研究对象,根据病情严重程度分为轻度组(n=76)与重度组(n=52);另选取同期50例正常孕妇为对照组。纳入标准:(1)年龄20～40岁;(2)患者符合子痫前期临床诊断标准[7];(3)单胎妊娠且自然受孕;(4)临床资料完整。排除标准:(1)妊娠前伴有高血压、糖尿病、慢性肾病等疾病者;(2)合并有系统性红斑狼疮或其他自身免疫系统疾病者;(3)近期存在感染者;(4)伴有胎膜早破者;(5)患有严重精神疾病者。本研究获得本院伦理审批通过,受试者均签署知情同意书。

1.2 子痫前期诊断标准

子痫前期诊断参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[7]中相关诊断标准:妊娠20周以后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg,同时伴有以下任何1项:尿蛋白超过0.3 g/d,或者尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或伴随心肝肾等重要器官或者血液、消化系统异常。当出现以下任何1项即可诊断为重度子痫前期:收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg;视觉障碍、持续性头痛等中枢神经异常表现;肝血肿或者肝破裂;肝酶表达异常增高;肾功能受损(尿蛋白>2.0 g/d,24 h尿量不足400 mL)等。

1.3 方法

(1)收集子痫前期患者及正常孕妇年龄、孕周、BIM、血压、血脂等一般临床指标;(2)采集空腹肘静脉血5 mL,离心后取上清,检测血清中MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21表达含量,其中MDA采用硫代巴比妥酸法,D-D采用免疫比浊法(武汉明德生物科技股份有限公司),TGF-β(上海抚生实业有限公司)、APN(上海化邦生物科技有限公司)、IGF-1(上海酶联生物科技有限公司)、FGF-21(上海酶联生物科技有限公司)采用酶联免疫吸附法。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组一般资料比较

除年龄、孕周外,各组BMI、血压、血脂及肾功能指标比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较显示,轻度组和重度组BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL、BUN、Cr、UA水平均高于对照组(P<0.05),HDL均低于对照组(P<0.05);且轻度组与重度组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般临床指标比较

2.2 各组血清脂肪相关因子水平比较

各组血清MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21水平比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较显示,轻度组和重度组血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21水平均高于对照组(P<0.05),APN、IGF-1水平均低于对照组(P<0.05);且轻度组与重度组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组血清脂肪相关因子水平比较

2.3 IGF-1、FGF-21与其他脂肪相关因子的相关性

Spearman相关性分析显示,子痫前期患者血清IGF-1表达水平与MDA、D-D、TGF-β负相关,与APN正相关(P<0.05);患者血清FGF-21水平与MDA、D-D、TGF-β正相关,与APN负相关(P<0.05)。见表3。

表3 子痫前期患者血清GF-1、FGF-21水平与其他脂肪相关因子的相关性

2.4 IGF-1、FGF-21诊断子痫前期的ROC曲线

IGF-1、FGF-21诊断子痫前期的曲线下面积(AUC)分别为0.869、0.790,敏感度分别为55.94%、63.28%,特异度分别为72.00%、84.00%。见表4及图1。

表4 IGF-1、FGF-21诊断子痫前期的ROC曲线结果

3 讨论

子痫前期是临床常见的妊娠期高血压疾病,主要表现为血压、蛋白尿升高,发病机制至今尚未完全明确,目前研究认为与环境因素、遗传因素、胎盘缺血缺氧、脂质代谢紊乱、血管内皮损伤等均有关[8]。近年研究[9]发现,脂肪相关因子可能通过血管内皮损伤、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗的途径参与了子痫前期的病理过程。

本研究结果显示,轻度组、重度组患者与对照组BMI、血压、血脂、肾功能水平比较,差异具有统计学意义。这与既往研究[10]结果相同,年龄≥40岁,BMI≥28 kg/m2、SBP≥130 mmHg、DBP≥80 mmHg、多胎妊娠、合并肾脏疾病是子痫前期的危险因素。临床发现,相比于非妊娠时期,妊娠期妇女TC、TG、LDL水平升高,HDL水平降低,而且重度子痫前期患者血脂水平变化更为明显[11]。可能的原因有:(1)高TC、TG可引起机体脂质过氧化反应,导致氧化应激,从而损伤血管内皮功能,诱发子痫前期;(2)血脂异常还会影响胎盘滋养细胞的侵袭,对子痫前期有一定的促进作用。对子痫前期患者来说,肾脏是最易受累及的脏器,一般表现为血BUN、Cr及UA升高,其原因可能是:子痫前期患者存在小动脉痉挛的情况,可导致机体靶器官血流灌注降低,肾小球滤过作用减弱,使尿量及含氮代谢物排减少,血浆水平升高。还有研究[12]显示,UA是发生子痫前期的独立危险因素。多个证据显示子痫前期的发生发展与血压、血脂及肝肾功能异常密切相关。

MDA、D-D、TGF-β及APN是临床研究较多的脂肪代谢相关因子,且经证实与子痫前期的发生发展关系密切,可作为临床诊断子痫前期的血清标志物[13]。IGF-1是与胎盘发育相关的一种蛋白,具有胰岛素样作用,有研究[14]显示子痫前期患者血清中IGF-1水平较正常孕妇明显降低,认为其参与了子痫前期的发生发展。FGF-21是FGF细胞因子家族成员之一,具有促进血管增生及细胞增殖分化、调节机体代谢的生物学功能,已经证实在脂质代谢、糖代谢过程中发挥重要作用,被称为新型的脂肪细胞因子[15]。本研究对比各组血清MDA、D-D、TGF-β、APN及IGF-1、FGF-21水平发现,重度组血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21表达水平均高于轻度组或对照组,TGF-β、FGF-21表达水平均低于轻度组或对照组,且子痫前期患者血清IGF-1、FGF-21水平与MDA、D-D、TGF-β、APN之间存在显著相关性,提示血管内皮损伤、脂质代谢异常是子痫前期的重要发病机制,IGF-1、FGF-21可能通过调节该机制参与到子痫前期的病理改变。脂联素是脂肪细胞分泌的一种蛋白,其主要作用有:(1)促进机体对脂肪的氧化及摄取,从而降低TC、游离脂肪酸水平,改善机体脂质代谢;(2)增强外周组织对胰岛素的敏感性,减少胰岛素抵抗;(3)抑制炎症反应,减少内皮细胞损伤;马莉等[16]研究显示APN可能通过脂质代谢参与了子痫前期的发病过程。TGF-β为转化生长因子家族成员之一,处于胎盘局部的TGF-β主要由滋养细胞表达,而子痫前期的发生发展与滋养细胞关联密切;另外,TGF-β还能促进血管增生,既往研究[17]也证实,TGF-β水平可反映子痫前期疾病程度。

国内临床关于IGF-1、FGF-21在子痫前期患者血清表达的研究少有报道,但已证实IGF-1在子痫前期患者血清中低表达,FGF-21为高表达[18-19]。分析其原因可能是:孕妇血清IGF-1水平受胎盘生长激素的调控,而发生子痫前期会导致胎盘缺血缺氧,使其功能受限,分泌的生长激素减少,进而使IGF-1表达受到影响;FGF-21是与脂质代谢相关的因子,子痫前期患者由于血管功能、血脂水平异常,机体会产生一种代偿机制-产生更多的FGF-21来抵抗这种不良影响,因此血清FGF-21水平明显升高。本研究通过绘制ROC曲线显示,IGF-1、FGF-21诊断子痫前期的AUC分别为0.869、0.790,敏感度分别为55.94%、63.28%,特异度分别为72.00%、84.00%,表明IGF-1、FGF-21对子痫前期具有较高的诊断价值。

综上,子痫前期患者血清IGF-1表达降低、FGF-21表达升高,二者可能通过脂质代谢机制参与疾病的发生发展,且IGF-1、FGF-21可辅助临床诊断子痫前期。