卡左双多巴对学龄期屈光相关性弱视儿童视功能和生活质量的影响

熊清源 熊艳

【摘要】 目的：探討卡左双多巴辅助治疗学龄期儿童屈光相关性弱视的效果，并分析对泪液中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、即刻早期基因转录因子（C-Fos）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）水平及儿童版斜弱视生活质量量表（child intermittent exotropia questionnaire，Child-IXTQ）评分的影响。方法：选取2018年1月-2021年2月丰城市人民医院收治的屈光相关性弱视的学龄期儿童92例（92眼），根据患儿治疗方案分为研究组47例（47眼）和对照组45例（45眼）。对照组实施常规弱视综合治疗，研究组在对照组的基础上口服卡左双多巴，疗程3个月。评价疗效和视功能指标，检测泪液VEGF、C-Fos、CREB水平，测评Child-IXTQ。结果：治疗后，研究组总有效率95.74%，高于对照组的80.00%（P<0.05）。研究组矫正视力高于对照组（P<0.05）。研究组对比敏感度高于对照组（P<0.05）。研究组立体视锐度低于对照组（P<0.05）。研究组辐辏功能得分、分开功能得分均高于对照组（P<0.05）。研究组泪液VEGF、C-Fos水平均低于对照组，泪液CREB水平均高于对照组（P<0.05）。研究组的Child-IXTQ心理社会维度得分、视觉功能维度得分及总分高于对照组（P<0.05）。结论：在常规弱视综合治疗的基础上辅以卡左双多巴，能够提高学龄期儿童屈光相关性弱视的疗效，改善视功能和生活质量，机制可能与视觉发育相关因子VEGF、C-Fos、CREB表达调控有关。

【关键词】 弱视 屈光参差 屈光不正 卡左双多巴 儿童版斜弱视生活质量量表

[Abstract] Objective： To investigate the curative effect of Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets in adjuvant treatment of school-age children with refractive-related amblyopia， and to analyze the effect on tear vascular endothelial growth factor （VEGF）， immediate early gene transcription factor （C-Fos） and cAMP-response element binding protein （CREB） levels， and child intermittent exotropia questionnaire （Child-IXTQ） score. Method： A total of 92 school-age children （92 eyes） with refractive-related amblyopia admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2018 to February 2021 were selected. According to the treatment plan of the children， they were divided into 47 cases （47 eyes） in the study group and 45 cases （45 eyes） in the control group. The control group received routine amblyopia comprehensive treatment， while the children in the study group took Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets orally for 3 months on the basis of the control group. The curative effect and visual function indicators were evaluated， the level of VEGF， C-Fos， CREB in tears were detected， and the Child-IXTQ was evaluated. Result： After treatment， the total effective rate in the study group was 95.74%， which was higher than 80.00% in the control group （P<0.05）. The corrected visual acuity and contrast sensitivity of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The stereoacuity of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. The stereoscopic acuity of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. The scores of convergence function and separation function of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The tear VEGF and C-Fos levels of the study group were lower than those of the control group， and the tear CREB level was higher than that of the control group （P<0.05）. The scores of psychosocial dimension， visual function and the total score of Child-IXTQ of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： On the basis of conventional comprehensive treatment for amblyopia， adjuvant treatment with Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets can improve the curative effect on school-age children with refractive-related amblyopia， improve their visual function and quality of life. The mechanism may be related to regulating the expression of visual development related factors VEGF， C-Fos and CREB.

[Key words] Amblyopia Anisometropia Refractive error Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets Child intermittent exotropia questionnaire

First-author's address： Fengcheng People's Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.008

弱視是常见的小儿眼病，患儿不仅存在矫正视力低下而且还表现为双眼单视功能障碍，严重影响小儿的视功能和生活质量，影响今后的学习与就业。小儿弱视必须及早发现、及早干预，否则导致小儿终身视力低下。弱视的最佳治疗时期为2～6岁，此期为小儿视觉敏感期，采取常规弱视综合治疗训练黄斑固视和融合功能，可以达到两眼视功能最佳的恢复效果，而8岁以上患儿治疗较为困难[1-2]。对于学龄期就诊的儿童，临床上推荐服用多巴胺类药物左旋多巴辅助治疗[3-4]。多巴胺为重要的中枢神经递质，是治疗弱视的一线药物，药理机制可能与调节视觉发育相关因子有关[5]。不过左旋多巴不良反应较重，患儿耐受性差，近年来研发的卡左双多巴为左旋多巴与卡比多巴的4︰1复合剂，具有协同作用并降低不良反应[6-7]。本研究探讨卡左双多巴辅助治疗学龄期儿童屈光相关性弱视的疗效，应用儿童版斜弱视生活质量量表（child intermittent exotropia questionnaire，Child-IXTQ）评估对生活质量的影响，并从视觉发育相关因子血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、即刻早期基因转录因子（C-Fos）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的角度分析可能的作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性研究。选取2018年1月-2021年2月丰城市人民医院收治的屈光相关性弱视的学龄期儿童92例（92眼）。屈光相关性包括屈光参差（即两眼屈光度相差球镜≥1.5 D或柱镜≥1.0 D）、屈光不正近视、远视、散光。弱视程度分为轻度弱视（矫正视力0.8～0.6）、中度弱视（矫正视力0.5～0.2）、重度弱视（矫正视力≤0.1）。纳入标准：（1）符合弱视的诊断标准[8]，单眼屈光相关性弱视；（2）年龄6～12岁；（3）愿意配合研究和随访。排除标准：（1）合并显性斜视、复视、眼球运动障碍；（2）眼部有器质性病变；（3）先天性弱视；（4）有心脏病史、精神疾病、癫痫史、哮喘、肝肾功能不全等；（5）左旋多巴或卡比多巴禁忌证；（6）近3个月内参与其他临床研究。根据患儿治疗方案分为研究组47例（47眼）和对照组45例（45眼）。本研究通过医院医学伦理委员会批准，患儿家长知情同意。

1.2 方法 对照组患儿实施常规弱视综合治疗，包括：（1）穿针串珠训练，患儿戴矫正眼镜后，使用红线穿针、串珠，每次训练穿300根针或者串300粒珠子。（2）红光闪烁刺激法，患儿戴矫正眼镜后，用弱视眼观察视觉刺激仪器中的闪烁性红光，15 min/次，2次/d。（3）遮盖疗法，患儿戴矫正眼镜后，用黑布遮眼罩遮住健侧眼镜片，迫使弱视眼看物。在此基础上，研究组口服卡左双多巴缓释片（商品名：息宁，生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J20160034，规格：每片含50 mg卡比多巴+200 mg左旋多巴）。本品可半片服用。每天的总剂量可分2～3次服用。给药剂量：每千克儿童每天的给药剂量为2.5 mg卡比多巴和10 mg左旋多巴。20～29 kg的儿童每次服用半片，2次/d。30～39 kg儿童每次服用半片，3次/d。≥40 kg儿童每次服用1整片，2次/d。饭后口服，疗程3个月。给药剂量宁少勿多，后续根据患儿的耐受情况调整，如果患儿可以耐受、效果有提升的空间，每日酌情增加半片的剂量。如果不良反应太多、患儿不能耐受，每日酌情减少半片的剂量。有条件可进行血药浓度监测，血药浓度过低的每日酌情增加半片的剂量，血药浓度过高的每日酌情减少半片的剂量。

1.3 观察指标及评价标准 （1）疗效，治疗后，应用国际标准视力表测量患儿弱视眼的视力[9]，痊愈：弱视眼矫正视力≥0.9；显效：弱视眼矫正视力提高≥2行；有效：弱视眼矫正视力提高1行；无效：弱视眼矫正视力无改变。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。（2）视功能指标：分别于治疗前、治疗后检查患儿弱视眼的矫正视力、对比敏感度、立体视锐度、辐辏功能得分、分开功能得分。对比敏感度测试灯箱检查，分别在3 c/d、6 c/d、12 c/d、18 c/d频率的亮环境下检查。立体视锐度采用Titmus立体视觉图检查并评分，≤60 s为正常。使用同视机检查辐辏功能和分开功能。（3）泪液VEGF、C-Fos、CREB水平：分别于治疗前、治疗后采集泪液标本，向弱视眼结膜囊滴加1 mL生理盐水，使泪液与生理盐水融合，使用毛细玻璃吸管吸收泪液5 mL。检测泪液VEGF、C-Fos、CREB水平，采用双抗体夹心法，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，检测仪器为迈瑞公司BS-200全自动生化分析仪。（4）生活质量：分别于治疗前、治疗后采用儿童版斜弱视生活质量量表（Child-IXTQ）测评，中文版问卷包括2个维度，心理社会维度8项条目，视觉功能维度4项条目，共12项条目，每项评分1～5分，总分范围12～60分，得分越高斜弱视生活质量越好。量表的Cronbach's α系数为0.848，重测信度为0.913，内容效度为0.930，信效度良好[10]。（5）不良反应：治疗期间密切观察不良反应，如神经精神系统异常、肝肾功能异常、心血管系统异常等。

1.4 統计学处理 使用SPSS 22.0软件处理所得数据。计量资料满足正态分布，以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组疗效比较 研究组总有效率95.74%，高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（字2=5.414，P=0.020），见表2。

2.3 两组治疗前后的视功能指标比较 两组治疗前的矫正视力、对比敏感度、立体视锐度、辐辏功能得分、分开功能得分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的矫正视力均明显提高，且研究组治疗后的矫正视力高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组在3 c/d、6 c/d、12 c/d、18 c/d的对比敏感度均明显提高，且研究组治疗后的对比敏感度均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组的立体视锐度均明显下降，且研究组治疗后的立体视锐度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组的辐辏功能得分、分开功能得分均明显提高，且研究组治疗后的辐辏功能得分、分开功能得分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后的泪液VEGF、C-Fos、CREB水平比较 两组治疗前的泪液VEGF、C-Fos、CREB水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组的泪液VEGF、C-Fos水平均低于对照组，泪液CREB水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后的Child-IXTQ评分比较 两组治疗前的Child-IXTQ心理社会维度得分、视觉功能维度得分及总分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的Child-IXTQ心理社会维度得分、视觉功能维度得分及总分均明显提高，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 不良反应 治疗期间，所有患儿均未发生神经精神系统异常、肝肾功能异常、心血管系统异常等不良反应。

3 讨论

婴幼儿期为小儿视觉发育的关键时期，当由于各种原因引起视觉中枢接受视刺激不足，极易导致视功能发育不稳定，造成视功能减退及单视功能障碍[11]。因此儿童既容易发生弱视也容易恢复正常，通过基础治疗即可改善，年龄越小治疗效果越好。由于儿童用药特殊，有关弱视的药物治疗方案仍处于探索阶段。本研究结果显示，治疗后研究组总有效率95.74%，高于对照组的80.00%；研究组的矫正视力高于对照组；在各种视功能上，研究组的对比敏感度高于对照组，立体视锐度低于对照组，辐辏功能得分、分开功能得分高于对照组。上述说明辅以卡左双多巴治疗显著提高临床效果、有效提高视力、改善视功能。谢圣超[12]研究也表示，左旋多巴联合卡比多巴提高弱视的治疗效果和生活质量。有调查发现，弱视患儿常存在社交不良、孤独、自尊心下降等多种心理问题，生活质量严重降低[13-14]。本研究通过Child-IXTQ测评对弱视患儿生活质量的影响，可以发现研究组患儿的Child-IXTQ评分高于对照组，说明辅以卡左双多巴治疗有助于改善弱视患儿的生活质量，减轻弱视对日常生活、学习、社交的不利影响。

左旋多巴治疗大龄儿童及难治性弱视可提高疗效、改善视功能，但不良反应较多。如何降低不良反应并提高患儿的治疗依从性成为临床亟待解决的问题。新型药物卡左双多巴的研发带来的新的契机。本研究结果显示，研究组的泪液VEGF、C-Fos水平低于对照组，泪液CREB水平高于对照组，说明卡左双多巴在分子层面上通过调控VEGF、C-Fos、CREB表达来影响视觉发育。分析原因：卡左双多巴包含4︰1比例的左旋多巴与卡比多巴。从药物机制分析，左旋多巴属于多巴胺的前体物质，但由于血脑屏障的存在，只有部分的左旋多巴通过血脑屏障进入中枢神经系统转换为多巴胺发挥药效，多巴胺作为神经递质，可以促进视网膜细胞发育，从而改善屈光不正导致的对比敏感度下降、立体视功能退化，纠正视觉和色觉的发育不良，提高弱视治疗效果[15-16]。另一部分的左旋多巴仍停留于外周系统，引起相关不良反应。卡比多巴是一种外周性的脱羧酶抑制剂，与左旋多巴联合使用仅抑制外周系统的多巴脱羧酶的活性，减少外周系统中的多巴胺含量，从而减轻不良反应[17-18]。近年来发现弱视的形成发展可能与视觉发育相关因子VEGF、C-Fos、CREB表达有关，VEGF、C-Fos、CREB在视网膜细胞及视皮质神经元的视觉可塑性中具有重要意义，VEGF、C-Fos水平增加起到抑制效应，而CREB作为环磷腺苷效应元件结合蛋白表达于视网膜中，提高视皮质神经元的兴奋性[19]。

综上所述，在常规弱视综合治疗的基础上辅以卡左双多巴，能够提高学龄期儿童屈光相关性弱视的疗效，改善视功能和生活质量，机制可能与视觉发育相关因子VEGF、C-Fos、CREB表达调控有关。

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（收稿日期：2022-11-30） （本文編辑：何玉勤）