椎旁神经阻滞联合经皮耳迷走神经电刺激对急性期带状疱疹病人疼痛及情绪的影响 *

刘倩含 张宇清 杨 森 李孝强 陈立平 申 文

（徐州医科大学附属医院疼痛科，徐州 221002）

带状疱疹(herpes zoster, HZ)是由水痘-带状疱疹病毒感染，病毒潜伏于脊神经节，当病人免疫力降低时，病毒外迁，感染所致的急性皮肤病[1]。其临床表现为皮疹，局部破溃，伴随着疼痛，该疼痛称为“带状疱疹神经痛”。急性期带状疱疹(acute herpes zoster, AHZ)定义为疼痛持续时间在带状疱疹皮疹愈合1 个月内的带状疱疹神经痛，超过1 个月的疼痛为带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia,PHN)。PHN 是HZ 最严重的并发症，治疗较为困难，给病人及社会带来很大负担。

AHZ 因局部炎症常伴随剧烈疼痛与失眠、焦虑状态，病程中病人生活质量下降，治疗配合度下降，这些均有可能致使PHN 的发生[2,3]。因此，早期干预治疗控制病情进展尤为重要。有创迷走神经电刺激已被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于难治性癫痫、难治性抑郁症的治疗，经皮耳迷走神经电刺激从有创迷走神经电刺激中发展而来，并且因其无创，易于临床治疗工作，病人依从性高，且具有自主神经调节功能，中枢投射与抗炎通路作用等[4]，近年来已在自身免疫疾病炎性痛、丛集性头痛、抑郁症、原发性失眠等方面崭露头角。目前尚无将经皮耳迷走神经电刺激 (transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS) 应用于急性期病毒感染所致皮肤炎症疾病的研究。结合taVNS 的作用机制与AHZ 特点，本研究针对AHZ病人，旨在缓解病人疼痛，改善病人情绪，以期为病人提供相对舒适化诊疗过程，并探索是否可以降低PHN 的发生率。因此，本研究在药物治疗与椎旁神经阻滞的基础上应用taVNS，通过对比试验，探讨椎旁神经阻滞联合taVNS 对AHZ 疼痛和情绪的影响。

方 法

1.一般资料

本研究为前瞻、双盲、随机对照试验，通过徐州医科大学附属医院伦理委员会审核（伦理批号XYFY2022-KL130-01），在中国临床试验中心完成注册（临床注册号：ChiCTR2200060651），并与入组病人签署知情同意书。病例来源于2022 年5 月至2022 年11 月于疼痛科住院治疗的AHZ 病人，由门诊医师根据纳入和排除标准筛选病人，共纳入62 例。

诊断标准：根据人民卫生出版社《皮肤性病学》第九版，HZ 诊断标准如下：①沿单侧周围神经分布的集簇性小水疱；②明显的神经痛。

纳入标准：①符合HZ 的诊断标准；②年龄50～85 岁；③HZ 病程 < 1 个月；④疱疹范围：单侧T1～L5脊神经分布区域；⑤入院前未接受医疗治疗，入院时疼痛数字分级评分法 (numerical rating scale, NRS) 评分≥4 分。

排除标准：①taVNS 禁忌证：安装有心脏起博器或同时使用其他电刺激治疗；②不能配合治疗（如痴呆、帕金森病、癫痫等）；③皮损面积过大；④刺激及穿刺部位皮肤存在感染或皮肤损伤；⑤心、肺、肝、肾功能严重异常或出凝血时间异常，对治疗过程中所需用药不耐受；⑥风湿炎症性疾病（类风湿、强直性脊柱炎等）；⑦血糖控制极不佳：HbA1c > 9%；⑧过去1 周内服用明确影响自主神经功能的药物，包括镇静剂或抗抑郁药等；⑨长期大量糖皮质激素使用史或恶性肿瘤及自身免疫功能障碍病史（如艾滋病）；⑩正在参加或既往12 周内参加其他临床试验者。

剔除标准：①入组后未完成治疗方案（如晕针及服用镇痛药后出现头晕恶心不适症状）；②中途退出或失访；③治疗或随访过程中接受了其他有创治疗方案；④试验期间服用可影响自主神经功能的药物（如抗抑郁药）。

分组：采用随机数字表法将病人随机分为S 组（对照组）和T 组（联合taVNS 治疗组），每组31 人。两组病人均采用基础药物治疗和超声引导下行椎旁神经阻滞，T 组同时每日早晚行taVNS 治疗，S 组接受假刺激治疗。

2.治疗方法

（1）基础药物治疗：两组病人常规静脉滴注膦甲酸钠氯化钠注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H10980017）250 ml，每日1 次。配合口服药物：甲钴胺片（卫材药业有限公司，国药准字H20143107）0.5 mg，每日3 次；普瑞巴林(Lyrica，Pregabalin Capsules，国药准字J20160021)150 mg，每日2 次；氨酚曲马多片（含37.5 mg 盐酸曲马多，对乙酰氨基酚325 mg，西安杨森制药有限公司，国药准字H20050676），每日3 次。疼痛程度减轻时，降低药物使用频次，当NRS 评分< 3分时，停止氨酚曲马多的使用。盐酸羟考酮口服吸收迅速，NRS 评分> 7 分时可使用盐酸羟考酮（北京华素制药股份有限公司，国药准字H20090214）10 mg 进行补救镇痛[5]。

（2）椎旁神经阻滞治疗：两组病人均在治疗当日早晨完成电刺激后进行神经阻滞。所有椎旁神经阻滞均由同一位副主任医师完成。病人步入治疗室，予以俯卧位，胸腹下垫软垫，处于舒适状态，低流量吸氧（氧流量为2 L/min），监测心电图、血压和指脉搏氧饱和度。选取病人自述疼痛最明显的脊神经节段及上下各一节段的脊神经标记穿刺点，局部消毒铺巾，采用X-PORTE 彩色多谱勒超声诊断仪（索诺声公司，美国），7.5 MHz 线阵探头，超薄内镜隔离消毒薄膜包裹，局部皮肤浸润麻醉，取20G局部麻醉针（Braun，德国）刺入皮肤，沿B 超引导，穿刺至选取神经根附近，接无菌注射器，回抽无血无脑脊液，注入镇痛复合液5 ml（2%利多卡因2 ml，0.9%氯化钠注射液2.7 ml，甲钴胺0.2 mg，复方倍他米松0.3 ml），拔除穿刺针，重复上述操作，阻滞另外两个节段的脊神经前支，术毕，观察30 min，病人无不适主诉。住院期间阻滞2 次，间隔1 周。

（3）taVNS：刺激仪器：采用瑞神安耳甲迷走神经刺激器tVNS501；刺激部位：选取左耳耳甲腔内；刺激参数：脉冲宽度500 μs，脉冲频率25 Hz，每开启60 s，关闭10 s，再开启60 s。刺激幅度保证病人可感到刺痛，但不至疼痛不适，这样可刺激的纤维为Aδ 粗髓鞘纤维。于早晚餐后30 min，每日2 次，每次持续30 min，持续10 天。刺激前告知病人：在刺激过程中，他们可能会也可能不会从刺激中感受到任何感觉。对照组采用假经皮耳迷走神经电刺激，刺激仪器和部位与真刺激相同，即仪器开启10 s，病人感知到刺痛感后关闭仪器，同时告知病人已经开始刺激，刺激过程中可能耳部并无刺痛感。

3.观察指标

采用NRS 评分（0～10 分）进行疼痛评估，0分为无痛，1～3 分为轻度疼痛，4～6 分为中度疼痛，7～10 分为重度疼痛；睡眠状况自评量表 (self-rating scale of sleep, SRSS) 评分用以评价病人近1 个月内的睡眠状态；状态焦虑量表评分(state-anxiety inventory, S-AI)：为状态特质焦虑量表中的一项，反应个体此刻危险刺激而产生的短暂情绪状态的焦虑，分数越高表明病人越焦虑；疼痛分级指数(pain rating index, PRI) 和现时疼痛指数 (present pain intensity, PPI)：为简化麦吉尔疼痛问卷(short-form McGill pain questionnaire, SF-MPQ)问卷其中两项，PRI 为疼痛分级指数评定（11 个感觉性词和4 个情绪词，以0～3 分划分无、轻、中、重），PPI 为现有疼痛强度（以0～5 划分疼痛等级，依次表示轻度不适、不适、难受、可怕的痛苦和极为痛苦），两者反应疼痛强度和因疼痛所带来的不良情绪。

由1 名对分组不知情的研究者评估病人治疗前、出院后1 周、4 周、12 周的NRS 评分及出院后4 周、12 周的SRSS 评分；治疗前、出院后1 周、4 周的SF-MPQ 及S-AI 评分；住院期间使用盐酸羟考酮片进行补救性镇痛的病人例数；两组病人在住院期间平均每日氨酚曲马多（含盐酸曲马多37.5 mg，对乙酰氨基酚325 mg）中盐酸曲马多的使用量；HZ病人皮疹愈合后疼痛持续超过1 个月，且NRS 评分 > 4 分，则认为病人出现PHN，记录治疗结束后PHN 的发生例数。

4.统计学分析

根据预实验，药物与椎旁神经电刺激常规治疗同时联合taVNS 与假刺激治疗，出院4 周后的NRS评分分别为(2.1±0.8)分与(2.8±1.0)分，定义检验水准0.80，允许误差为 0.05，利用G-Power 软件计算每组需要28 例病人，允许10%的脱落率，最终入组病人62 例。

采用SPSS 26.0 和 GraphPad Prism 9.0 软件进行统计学处理和制图，使用Shapiro-Wilk 检验判断连续型数据是否服从正态分布；对于符合正态分布的计量资料用均数±标准差(±SD)表示，组间同一时间点比较采用两独立样本t检验，组内不同时间点比较采用可重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验；对于偏态分布资料以中位数 (M) 和四分位数间距 (IQR) 表示，采用Mann-Whitney 秩和检验；计数资料用率来表示，采用卡方检验或者Fisher 确切概率法，P< 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

共纳入62 名病人参与本研究，S 组31 例，T组31 例。S 组中有3 例在出院后二次入院治疗，T组中有1 例失访。最终58 例完成研究，S 组28 例，T 组30 例。

1.两组病人一般资料比较

两组病人性别、年龄、体重指数 (body mass index,BMI)、病程、治疗前NRS 评分、患病侧（左/右）、HZ 所累积的脊神经节段、基础疾病（高血压、糖尿病）比较差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组病人基线资料及部分结果比较(±SD)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±SD)

表1 两组病人基线资料及部分结果比较(±SD)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±SD)

参数Parameter 对照组S group (n = 28) 联合taVNS 组T group (n = 30) P 值P-value性别（男/女）Sex (Male/Female) 13/15 15/15 0.786年龄（岁）Age (Years) 65.2±9.2 69.3±8.6 0.089体重指数BMI 22.79±3.65 24.41±2.22 0.221病程（天数）Duration (Days) 15.2±8.4 15.7±7.6 0.777治疗前NRS 评分NRS scores of pre-treatment 7.3±1.4 7.2±1.3 0.960患病侧（左/右）Side (Left/Right) 15/13 16/14 0.986受累脊神经（胸/腰）Involved spinal nerve (Thoracic nerve/Lumbar nerve) 24/4 25/5 0.804高血压（有/无）Hypertension (Yes/No) 11/17 12/18 0.956糖尿病（有/无）Diabetes (Yes/No) 9/19 11/19 0.720

2.两组病人治疗前后NRS 评分比较

本研究主要结局指标为出院后4 周NRS 评分。两组病人治疗前NRS 评分比较无显著性差异；与治疗前相比，两组病人治疗后各观察点的NRS 评分均显著下降；与S 组相比，T 组在出院后1 周、4周的NRS 评分显著下降 (P< 0.05)，两组病人在出院12 周后的NRS 评分无明显差别（见表2）。

表2 两组病人治疗前后NRS 评分比较(±SD)Table 2 Comparison of NRS scores between two groups before and after treatment (±SD)

表2 两组病人治疗前后NRS 评分比较(±SD)Table 2 Comparison of NRS scores between two groups before and after treatment (±SD)

*P < 0.05，与治疗前相比；#P < 0.05，与S 组相比*P < 0.05, compared with pre-treatment; #P < 0.05, compared with group S.

出院后周数Weeks after discharge 1 周1 week 4 周4 weeks 12 周12 weeks对照组S group (n = 28) 7.3±1.4 3.8±1.4* 3.0±1.5* 2.0±1.3*联合taVNS 组T group (n = 30) 7.2±1.3 2.8±1.3*# 2.0±1.3*# 1.9±1.3*组别Group治疗前Pre-treatment

3.两组病人治疗前后SRSS 评分比较

两组病人治疗前SRSS 评分比较无显著性差异；与治疗前相比，两组病人治疗后各观察点的SRSS 评分均显著下降；与S 组相比，T 组在出院后4 周、12 周的SRSS 评分显著下降（P< 0.05，见图1）。

图1 两组各时间点SRSS评分比较*P<0.05，与治疗前相比；#P< 0.05，与S 组相比Fig.1 Comparison of SRSS scores between two groups at differenttimepoints*P< 0.05, compared with pre-treatment; #P < 0.05,compared with group S.

4.两组病人治疗前后PRI、PPI 评分比较

两组病人治疗前PRI、PPI 评分比较无显著性差异；与治疗前相比，两组病人治疗后各观察点的PRI、PPI 评分均显著下降；与S 组相比，T 组在出院后1 周、4 周的评分显著下降（P< 0.05，见表3）。

表3 两组病人治疗前后PRI 和PPI 评分比较[±SD 或M (IQR)]Table 3 Comparison of PRI and PPI scores between two groups before and after treatment [x±SD or M (IQR)]

表3 两组病人治疗前后PRI 和PPI 评分比较[±SD 或M (IQR)]Table 3 Comparison of PRI and PPI scores between two groups before and after treatment [x±SD or M (IQR)]

*P < 0.05，与治疗前相比；△P < 0.05，与出院1 周时相比；#P < 0.05，与S 组相比*P < 0.05, compared with pre-treatment; △P < 0.05, compared with 1 week after discharge; #P < 0.05, compared with group S.

时间Time 对照组S group (n = 28) 联合taVNS 组T group (n = 30)疼痛分级指数PRI治疗前Pre-treatment 15.50±1.14 15.57±1.07出院后1 周1 week after discharge 6.93±2.68* 5.47±2.53*#出院后4 周4 weeks after discharge 4.54±1.95*△ 3.43±1.81*△#治疗前Pre-treatment 4 (3, 4) 4 (3, 4)出院后1 周1 week after discharge 2 (2, 3)* 2 (1.75, 3)*#出院后4 周4 weeks after discharge 1 (2, 3)*△ 1 (1, 2)*△#现时疼痛指数PPI

5.两组病人治疗前后S-AI 评分比较

两组病人治疗前S-AI 评分比较无显著性差异；与治疗前相比，两组病人治疗后各观察点的S-AI 评分均显著下降；与S 组相比，T 组在出院后1 周、4 周的S-AI 评分显著下降（P< 0.05，见表4）。

表4 两组病人治疗前后S-AI 评分比较(±SD)Table 4 Comparison of S-AI scores between two groups before and after treatment (±SD)

表4 两组病人治疗前后S-AI 评分比较(±SD)Table 4 Comparison of S-AI scores between two groups before and after treatment (±SD)

*P < 0.05，与治疗前相比；#P < 0.05，与S 组相比*P < 0.05, compared with pre-treatment; #P < 0.05, compared with group S.

组别Group 治疗前Pre-treatment 出院后1 周1 week after discharge 出院后4 周4 weeks after discharge对照组S group (n = 28) 52.32±3.68 49.32±5.62* 42.18±5.93*联合taVNS 组T group (n = 30) 50.23±5.47 44.80±4.69*# 36.40±4.73*#

6.两组病人住院期间使用盐酸羟考酮片及治疗后发展为PHN 的例数

住院期间S 组有10 例，T 组有4 例使用盐酸羟考酮进行补救性镇痛(P< 0.05)；S 组有9 例，T组有3 例发展为PHN，T 组较S 组PHN 的发生率显著下降（P< 0.05，见表5）。

表5 两组病人住院期间使用盐酸羟考酮片及治疗后发展为PHN 的例数Table 5 The number of cases of remedy analgesics during hospitalization and the PHN in the two groups

7.两组病人住院期间平均每日曲马多使用量

T 组病人住院期间平均每日曲马多使用量为(76.40±8.21) mg，显著低于S 组 (84.39±10.07) mg（P< 0.01，见图2）。

图2 住院期间平均每日两组曲马多使用量**P < 0.01，与S 组相比Fig.2 Average daily use of tramadol in two groups during hospitalization**P < 0.01, compared with group S.

8.两组病人治疗过程中不良反应

治疗期间，两组病人均未出现明显不良反应，T 组病人在接受taVNS 时，仅述偶感耳甲区刺痛，可忍受，无逃避反应。

讨 论

带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)感染[6]。病毒沿感觉神经侵入神经节内并潜伏，免疫功能低下时，病毒再活化，大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散，HZ 受累神经元发生炎症、出血，甚至坏死，其特征是先驱期持续2～3 天的烧灼样疼痛，在受感染的神经节的皮肤分布处出现水疱性皮疹，最常见的神经节段是T1至L2，以感觉神经元受累为主。

目前我国社会构成日趋老龄化，HZ 的发生率及其并发症的发生率随着年龄的增长而增加，其中68%发生在50 岁以上的人群中[7]。PHN 是HZ 最常见且最痛苦的并发症，一旦出现，往往迁延不愈，80%以上的PHN 发生在50 岁以上的HZ 病人[8]，其危险因素是前驱疼痛、AHZ 发作期间的剧烈疼痛、严重皮疹、免疫抑制和糖尿病。目前PHN 的治疗效果令人失望，长期慢性疼痛所造成的焦虑抑郁状态，甚至导致自杀，给家庭社会带来严重的损失[9]。带状疱疹急性期积极诊疗，可减轻病人疼痛，降低PHN 的发生率，因此，需要及早干预和预防策略，以防止PHN[10]。

迷走神经作为自主神经重要组成部分，在沟通躯体内脏与中枢之间有重要作用，可形成双向交流，在神经内分泌免疫轴中起关键作用。迷走神经通过传入及传出通道发挥中枢调控作用、抗炎作用及调节情绪以减轻疼痛。中枢调控方面：根据fMRI及神经示踪法可发现，迷走神经可以投射到延髓段的三叉神经脊束核、楔形核、孤束核(nucleus of the solitary tract, NTS)、迷走神经运动背核、延髓中部网状结构、最后区以及疑核等区域[11]。Randich 和Gebhart[12]通过伤害性信息的迷走传入总结：NTS是迷走神经传入纤维投射伤害性传递的最初中继站；蓝斑作为重要的痛觉调制区，产生抗伤害作用；同侧NTS 投射至C1（肾上腺素能）细胞区，外侧网状核与中脑导水管灰质也可被激活参与了伤害性的下行抑制。大量基础及临床研究证实炎症与疼痛之间密切相关[13～15]，且迷走神经正有抗炎作用：①迷走神经传入纤维介导下丘脑-垂体-肾上腺素轴 (the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA) 通路活化，最终引起肾上腺释放皮质类固醇激素[16]，HPA 通路的损伤增加了多种炎症和自身免疫性疾病的风险[17,18]；②Yang 等[19]通过对迷走神经的切断及电刺激，最终确定了由迷走神经介导的胆碱能抗炎通路，证明其在抗炎通路及免疫中的重要作用。脑影像研究表明，迷走神经电刺激能够显著地影响处理和调节情绪相关信息的部分脑区的活动：经过刺激后，杏仁核、海马、旁海马回、额中回和颞上回活性下降，脑岛、M1 区和丘脑活性增加[11,20]。王智等[21]通过对难治性抑郁症及志愿者的即刻刺激前后的静息态功能磁共振成像及相关量表分析，认为taVNS对情绪相关的脑区存在即刻调节作用。

现代解剖学研究表明，以外耳耳甲艇为中心的迷走神经耳支(auricular branch of the vagus nerve,ABVN)是迷走神经在体表的唯一分支。根据fMRI及神经示踪法发现，taVNS 也可刺激ABVN 激活NTS、LC、三叉神经脊束核、楔形核、迷走神经运动背核等区域[22]。其中，NTS 发出的多突触纤维投射到延髓中部网状结构、臂旁核、LC、杏仁核、下丘脑、额眶回、前扣带回头部等与抑郁症密切相关的结构，可发挥调节睡眠，改善疼痛病人情绪的作用。因此，推测 taVNS 可能是通过调控负性情绪调节了疼痛的不愉悦度，进而影响总体疼痛评价。

相较于已被美国批准用于难治性癫痫与抑郁症的有创迷走神经电刺激，taVNS 因其无创、便捷、现有较多临床研究，主要聚焦于对机制的探讨以及炎性疾病疼痛的改善。Usichenko 等[23]从17 例随机对照试验的荟萃分析中提取了治疗疼痛常用的针灸耳穴定位数据，认为针灸耳穴的镇痛可能是通过刺激ABVN。Busch 等[24]研究显示，与假治疗相比，taVNS 提高了机械和压力痛阈，并降低了疼痛等级及温度痛阈。在偏头痛的治疗中，以25 Hz 的频率在耳部非侵入性刺激迷走神经，已经显示出可以减少疼痛和头痛的频率[25,26]。一项针对系统性红斑狼疮进行极短期（4 天）试验：在连续4 次刺激后，与对照组相比：taVNS 组NRS 评分减轻显著，且疲劳、病人总体评估、关节压痛和肿胀数量以及血浆神经肽P 物质浓度也有显著改善[27]。

急性期带状疱疹常表现为局部炎性痛，病人常焦虑且睡眠较差，基于此，本研究探讨taVNS 联合椎旁神经阻滞对AHZ 病人疼痛及情绪的改善情况。结果发现基础药物治疗和椎旁神经阻滞可减轻疼痛，同时联合taVNS 可加快疼痛的减轻，减少治疗期间镇痛药物的使用，并对缓解病人的焦虑状态及因疼痛而产生的不良情绪、改善睡眠及预后均有积极作用。

本研究由于伦理限制，未能设置单一经皮耳迷走神经电刺激组；由于纳入标准为病程< 1 个月，各病人病程进展不同，因此未能观察到大多数病人的破损皮疹的发疱、止疱时间结痂时间及脱痂时间；未统计病人是否存在前驱痛，无法排除是否因前驱痛而致PHN 发生率不同；针对taVNS 对于不同脊神经节段HZ 的作用是否不同，本研究胸段与腰段HZ 病人数目相差较大，无法进行合理的统计学分析，应在后续试验中针对此进行完善。

综上所述，经皮耳迷走神经电刺激联合椎旁神经阻滞治疗急性期带状疱疹神经痛在缓解疼痛和改善病人焦虑状态方面优于单纯椎旁神经阻滞治疗，减少镇痛性药物的使用且可降低PHN 的发生率，符合现今舒适化医疗要求，值得在临床中推广应用。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。