EGFR-TKI联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

侯占胜　张宴魁　江波

【摘要】 肺癌是全球癌症死亡的主要原因，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，约占85%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是晚期NSCLC中突变率最高的基因，以EGFR为靶点的靶向药物在不断的发展，这大大延长了晚期NSCLC患者的生存时间。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在疗效和耐受性方面均优于常规化疗，但临床上仍有一部分患者将不可避免地在10～12个月内产生获得性耐药。研究发现EGFR-TKI的联合治疗，如联合化疗、抗血管生成治疗，能够抑制或延缓EGFR-TKI耐药的发生，可能成为EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗方案。本文就EGFR-TKI联合治疗在晚期NSCLC中的研究进展进行综述。

【关键词】 非小细胞肺癌 表皮生长因子受体突变 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 化学治疗 抗血管生成治疗

Research Progress of EGFR-TKI Combined Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer/HOU Zhansheng， ZHANG Yankui， JIANG Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -179

[Abstract] Lung cancer is the main cause of cancer death in the world， and non-small cell lung cancer （NSCLC） is the most common pathological type of lung cancer， accounting for about 85%. Epidermal growth factor receptor （EGFR） is the gene with the highest mutation rate in advanced NSCLC. Targeted drugs targeting EGFR are constantly developing， which greatly prolongs the survival time of patients with advanced NSCLC. Although EGFR tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） is superior to conventional chemotherapy in efficacy and tolerance， some patients will inevitably develop acquired drug resistance within 10-12 months. Studies have found that combined treatment of EGFR-TKI， such as combined chemotherapy and antiangiogenic therapy， can inhibit or delay the development of EGFR-TKI resistance， and may become the first-line treatment option for advanced NSCLC with EGFR mutation. This article reviews the research progress of EGFR-TKI combination therapy in advanced NSCLC.

[Key words] NSCLC EGFR mutation EGFR-TKI Chemotherapy Antiangiogenic therapy

First-author's address： The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650118， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.041

GLOBOCAN 2020表明，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%[1]。随着精准治疗时代的到来，晚期肺癌的治疗由之前的化疗发展为现在的靶向治疗、免疫治疗。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中突变率最高的基因，在亚洲人中的突变率为35%～50%[2]。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代EGFR-TKI（阿法替尼、达克替尼）、第三代EGFR-TKI（奥希替尼）与含铂双药联合化疗相比，其客观反应率（ORR）更高，无进展生存期（PFS）更长且不良反应也更轻[3-5]。其中奥希替尼较其他EGFR-TKI更容易通过血脑屏障，增加颅内药物浓度，因此，奥希替尼可以改善第一、二代EGFR-TKI治疗后的中枢神经系统转移患者情况，并降低中枢神经系统转移风险[6-7]。根据NCCN临床指南，EGFR-TKI均可作为EGFR突变型晚期NSCLC的标准一线治疗方案。

尽管EGFR-TKI具有出色的疾病控制效果，但仍不可避免地会出现获得性耐药，这也是靶向治疗的一个难题。目前已经发现了EGFR-TKI的多种获得性耐药机制，其中最主要的是第二点位突变，由第20外显子的790位（T790M）的氨基酸置换引起，从而导致ATP竞争性TKI结合能力和药物活性降低。其他机制还包括MET、HER2扩增，PIK3CA突变、BRAF突变，小细胞肺癌（SCLC）上皮间质转化等[8]。虽然AURA3研究的结果证明了第三代EGFR-TKI（奥希替尼）针对第一、二代EGFR-TKI耐药后的T790M阳性晚期NSCLC患者已经显示出非常大的临床获益，但这些患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后同样也会产生耐药[9]。几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者，无论接受哪种EGFR-TKI，最终都会出现获得性耐药，因此我们迫切需要新的治疗方案延长患者的生存时间并克服或延缓EGFR-TKI耐药的发生。目前，正在探索的EGFR-TKI联合治疗，如EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成治疗等，有望解决这一问题。本文重点回顾了EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成治疗在晚期NSCLC中的临床研究进展。

1 EGFR-TKI联合化疗的研究进展

1.1 EGFR-TKI联合化疗的临床前研究 許多临床前研究已经探索了将EGFR-TKI与化学药物联合使用的效果。Lee等[10]研究显示，在具有EGFR突变的NSCLC细胞中，厄洛替尼联合顺铂治疗可以协同导致细胞死亡，在异种移植模型中，与单独治疗相比，联合治疗可以更大程度抑制肿瘤生长。其抗肿瘤作用是继发于血管生成的辅助作用，通过降低血管内皮生长因子（VEGF）水平、CD31水平和微血管密度来发挥作用。组合治疗通过下调c-MYC/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路来抑制血管生成。实际上，具有EGFR外显子19缺失的细胞系表达高水平的c-MYC和HIF-1α基础水平，也与联合治疗的强劲反应相关。这些结果表明，联合治疗可通过靶向c-MYC/HIF-1α/VEGF途径来抑制血管生成，从而显示出其抗肿瘤活性。La等[11]在EGFR突变的NSCLC模型中，在体外和体内测试了奥希替尼与培美曲塞或顺铂之间的不同给药方案。在所有的测试中，联合治疗显著抑制细胞生长并增强细胞凋亡信号。在异种移植模型中，单独使用奥希替尼治疗时有50%的小鼠产生获得性耐药。相比之下，当奥希替尼与培美曲塞或顺铂联合使用时，则观察到了更强烈的抗肿瘤作用，联合治疗提高了异种移植肿瘤内纤维化组织的比例并且在停止治疗后仍发挥了持久的活性。

EGFR-TKI可以诱导肿瘤细胞G1期停滞，从而保护肿瘤细胞免受化疗药物的细胞毒性作用，因此有学者对EGFR-TKI联合化疗的效果产生质疑[12-13]。不过针对此问题研究发现，先吉非替尼后培美曲塞序贯治疗可避免该拮抗作用[14]。在PC9细胞和PC9异种移植模型中，当首先单独给予培美曲塞并且顺序交替进行吉非替尼时，可延缓T790M突变或EMT介导的吉非替尼耐药性的发展，相反，当首先单独给予吉非替尼并且顺序交替进行培美曲塞时，则没有发现延缓吉非替尼耐药性的发展。

临床前数据表明，EGFR-TKI和细胞毒性药物具有协同作用，联合治疗较EGFR-TKI单药治疗具有更大的临床获益，并且可能延缓耐药性的发展，克服肿瘤遗传异质性的问题，同时这也取决于联合药物和给药方式。具体哪种联合治疗方式可以获得最大的临床获益，还需要我们不断探索。

1.2 EGFR-TKI联合化疗的临床研究 临床前研究数据揭露了EGFR-TKI联合化疗可以延缓获得性耐药的出现和改善患者的预后。因此，研究者开展了多项关于EGFR-TKI联合化疗的大型临床研究。在NEJ009研究中，将345例EGFR突变的转移性NSCLC患者，随机分为联合治疗组（卡铂和培美曲塞，培美曲塞维持治疗联合吉非替尼，n=172）与单独吉非替尼组（n=170）[15]。联合治疗组的ORR和PFS均优于吉非替尼组（ORR：84% vs 67%，P<0.001；PFS：20.9个月 vs 11.9个月，P<0.001）。联合组的中位总生存期（OS）也显著优于吉非替尼组（50.9个月 vs 38.8个月，HR=0.722，P=0.021）。联合治疗组≥3级与治疗相关的不良事件发生率，例如血液学毒性，高于吉非替尼组（65.3% vs 31.0%）。虽然联合治疗组的不良事件更多，但只是治疗期间生活质量暂时下降，其差异在6个月后消失。但之后在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议上，公布其结果显示两组OS差异并不明显（38.47个月 vs 49.03个月，HR=0.82，P=0.127）。在2019年的ASCO年度会议上，Noronha等[16]展示了未经治疗的EGFR阳性NSCLC患者单独使用吉非替尼，与吉非替尼和培美曲塞卡铂联合治疗相比的Ⅲ期试验结果。该研究设计与NEJ009相似，350例患者被随机分配到联合化疗组（吉非替尼联合卡铂和培美曲塞，n=174）与单药吉非替尼组（n=176）。联合化疗组和吉非替尼组的ORR分别为75%和63%（P=0.01），而且联合化疗组的PFS和中位OS也优于吉非替尼组

{PFS：16个月[95%CI（13.5，18.5）] vs 8个月[95%CI（7.0，9.0）]，P<0.001；OS：未达到（NR） vs 17个月[95%CI（13.5，20.5）]，P<0.001}。其联合化疗组不良反应事件更多，联合化疗组和吉非替尼组3级或更高毒性事件的发生率分别为51%和25%。该研究又一次证明了第一代EGFR-TKI联合化疗的出色表现。FLAURA研究结果显示，奥希替尼的PFS和OS均优于第一代EGFR-TKI，但奥希替尼联合化疗是否具有更好的效果还未可得知[17]。为此，日本九州大学附属医院和东北日本研究机构共同开展了一项名为TAKUMI（LOGIK1604/NEJ032A）的随机Ⅱ期研究，以评估奥希替尼联合化疗的疗效及安全性[18]。该研究入组62例一线使用EGFR-TKI进展且存在T790M突变的患者，1∶1随机分为奥希替尼单药组和奥希替尼联合化疗组。2020年世界肺癌大会（WCLC）公布结果，奥希替尼组和联合治疗组PFS和OS分别为[PFS：15.8个月 vs 14.6个月，HR=1.09，95%CI（0.51，2.32），P=0.83；OS：NR，HR=2.42，95%CI（0.82，7.15），P=0.10]；奥希替尼组和联合治疗组ORR分别为71.4%和45.2%；联合治疗组中与治疗相关的≥3级不良事件的发生率仍高于奥希替尼组，分别为83.9%和45.2%。该研究表明奥希替尼联合化疗较单药治疗临床获益并不显著。Ⅲ期研究FLAURA2也已经启动，该研究共纳入556例携带19del或21L858R突变的患者，随机分为奥希替尼组和联合化疗组（奥希替尼+培美曲塞+卡铂/顺铂）。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了FLAURA2研究的早期安全性数据，截至2020年2月，联合治疗组耐受性良好，未发现严重不良反应，同时也期待该研究的最终结果[19]。

上述临床研究表明，EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI单药治疗相比，确实改善了患者PFS，但是良好的PFS獲益未转化为OS获益。这可能与临床研究没有选择特定人群或者给药顺序有关。因此，需要进一步临床研究以确定EGFR-TKI联合化疗的最佳人群，使患者有更好的临床获益。

2 EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的研究进展

2.1 EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的临床前研

究 多项基础研究发现VEGF和EGFR具有协同抗肿瘤作用并可以延缓获得性耐药的出现。Le等[20]研究发现，VEGF和EGFR通路具有共同的下游信号通路，并且这些通路在肿瘤发生过程中可以单独发挥作用。在EGFR突变的NSCLC中，上调的EGFR信号通过缺氧独立机制增加VEGF，而VEGF的升高又促进EGFR-TKI耐药性的出现。因此，在EGFR-TKI中加入抗血管生成治疗可以提高临床获益并延缓获得性耐药的出现。也有研究发现，接受低剂量EGFR-TKI治疗的患者往往会比接受高剂量治疗的患者更早的出现获得性耐药[21]。同时贝伐珠单抗介导的VEGF阻断会影响肿瘤血管生理学的改变，导致肿瘤内药物浓度增加，从而提高抗肿瘤活性[22]。Zhang等[23]研究发现，吉非替尼联合安罗替尼治疗通过下调VEGFR2和激活下游效应子Akt、ERK发挥协同抗肿瘤作用和增强抗增殖作用，从而逆转了吉非替尼耐药肺腺癌模型中的吉非替尼耐药和吉非替尼的促凋亡作用。因此，若将EGFR-TKI和VEGFR抑制剂联合使用，可以提高肿瘤内EGFR-TKI药物浓度，提高EGFR-TKI抗肿瘤效果并延缓获得性耐药的出现。

上述临床前研究发现，EGFR和VEGF具有共同的信号通路，并且在治疗过程中产生协同作用，提高肿瘤内EGFR-TKI药物浓度，可提高药物抗肿瘤能力，并且可以延缓获得性耐药的出现。EGFR-TKI联合抗血管治疗成为一种有前途的治疗策略。

2.2 EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的临床研

究 J025567研究是一项Ⅱ期随机研究，探索厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗具有EGFR激活突变的NSCLC的效果[24]。该研究表明联合治疗组（厄洛替尼联合贝伐珠单抗）的PFS比厄洛替尼单药治疗组更长。中位无进展生存期（mPFS）分别为16.0个月[95%CI（13.9，18.1）]和9.7个月[95%CI（5.7，11.1）]。两组OS数值差异不大且无统计学意义。随后进行的更大规模的Ⅲ期NEJ026研究显示，联合治疗组（厄洛替尼联合贝伐珠单抗）中位PFS明显优于厄洛替尼单药组（16.9个月 vs 13.3个月，HR=0.605，P=0.016）[25]。联合治疗组和厄洛替尼单药组中位OS无显著差异（50.7个月 vs 46.2个月）。联合治疗组增加了不良事件的发生率，联合治疗组3级或更严重的不良事件的发生率为88%，厄洛替尼单药组为46%。ARTEMIS-CTONG1509研究是我国发起的一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究。该研究共纳入311例患者，随机分为贝伐珠单抗联合厄洛替尼组（n=157）和厄洛替尼组（n=154）[26]。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的mPFS为17.9个月[95%CI（15.2，19.9）]，厄洛替尼单药的mPFS为11.2个月[95%CI（9.7，13.8）]，联合治疗组mPFS显著延长。亚组分析显示，L858R突变和脑转移患者接受联合治疗的临床获益似乎更加显著。该研究联合治疗组同样增加了不良事件的发生率。RELAY研究是一项探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，该研究共纳入449例患者，并随机分配为雷莫芦单抗联合厄洛替尼组（n=224）和安慰剂联合厄洛替尼组（n=225）[27]。初步数据分析显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的PFS[19.4个月，95%CI（15.4，21.6）]明显长于安慰剂联合厄洛替尼组[12.4个月，95%CI（11.0，13.5）]。因为奥希替尼在PFS和OS方面均优于第一代EGFR-TKI，若将奥希替尼与抗血管生成药物联合是不是效果会更好，研究者便将方向转向奥希替尼。BOOSTER是一项开放标签的随机Ⅱ期试验，以探究奥希替尼联合贝伐珠单抗的疗效及安全性[28]。该研究共纳入155例患者，随机分为奥希替尼联合贝伐珠单抗组（n=78），奥希替尼单药组（n=77）。研究结果显示，两组之间mPFS、mOS无显著差异（mPFS：15.4个月 vs 12.3个月，HR=0.96，P=0.83；mOS：24.0个月 vs 24.3个月，HR=1.03，P=0.91）。总结上述研究发现，第一代EGFR-TKI联合大分子抗血管生成治疗可以显著延长患者的PFS，但第三代EGFR-TKI联合治疗效果并不显著。

目前安罗替尼、阿帕替尼等小分子VEGFR-TKI已经用于临床，小分子抗血管生成治疗药物联合EGFR-TKI是否同样可以获得临床获益呢？ACTIVE研究（CTONG1706）是我国开展的一项Ⅲ期临床研究，评估阿帕替尼联合吉非替尼作为EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗效果[29]。研究纳入313名患者，随机分为阿帕替尼联合吉非替尼组（n=157）和安慰剂联合吉非替尼组（n=156）。阿帕替尼联合吉非替尼组PFS较安慰剂组显著延长（PFS：13.7个月 vs 10.2个月，HR=0.71，P=0.018 9）。联合治疗虽然带来了更多的不良事件，但患者不良反应耐受性良好并且对患者的生活质量影响不大。ALTER-L004研究同样也是由我国开展的一项前瞻性、单臂、多中心的临床研究，探究安罗替尼联合埃克替尼的疗效及安全性[30]。2021年ESMO会议更新数据显示，截至2021年4月30日，共纳入60例患者，患者的中位随访时间为18.2个月，mPFS为15.1个月[95%CI（11.3，18.9）]，ORR为67.9%，疾病控制率（DCR）为98.2%。因此，小分子抗血管生成药物联合EGFR-TKI也同样展示出令人满意的效果。

從目前数据来看，无论单克隆抗体还是小分子抗血管生成药物联合第一代EGFR-TKI都显示出不错的成绩，但是第三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗与EGFR-TKI单药相比，并未带来显著的临床获益。这可能与第三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的临床研究较少，数据不完善有关，期待更多的大型临床研究去探索第三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的效果及安全性。

3 结语

对于具有EGFR突变的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐的一线治疗策略是EGFR-TKI单药治疗。EGFR-TKI虽然表现出优秀的抗肿瘤效果，但是最终都会面临耐药，因此，获得性耐药也将是我们要克服的难题之一。目前，正在探索的联合治疗策略，EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗也初见成效，显著改善了PFS。联合治疗方式确实会提高不良事件的发生率，但是这种不良反应是可控的。另外，也需要更多的研究去探索新型靶向药物的联合治疗模式及细分人群的研究，从而进一步延长晚期NSCLC患者的OS及改善预后。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文編辑：陈韵）