基于FAERS数据库分析老年患者应用布洛芬和对乙酰氨基酚的风险信号

王宇婷,郑靖萍,吕军,宿凌*

(1.暨南大学 药学院,广东 广州 511443;2.暨南大学 附属第一医院 临床研究部,广东 广州 510630;3.广东省中医药信息化重点实验室,广东 广州 510632)

2022年12月7日,我国发布《新冠病毒感染者居家治疗指南》针对新型冠状病毒感染(COVID-19)的发热症状推荐使用对乙酰氨基酚和布洛芬。布洛芬和对乙酰氨基酚是临床常见的解热镇痛药,两种药物都是通过与花生四烯酸竞争环加氧酶(cyclooxygenase,COX)来阻断前列腺素的合成从而发挥药理作用［1］。不同的是,布洛芬主要通过抑制外周神经COX-2而减少前列腺素或炎症因子的合成,同时非选择性阻断COX-1,从而引起一系列不良反应;对乙酰氨基酚则主要通过抑制中枢神经系统COX-3 合成前列腺素而发挥作用,其选择性抑制中枢COX,对外周抑制作用很弱［2］。

布洛芬最早于1969年在英国上市,然后于1974年在美国上市［3］。对乙酰氨基酚最早于1955年在美国上市,几十年来,临床已经证明了对乙酰氨基酚在治疗发热症状和各种急慢性疼痛的有效性和安全性［4］。上述两种药物在我国按照非处方药管理,受到COVID-19的影响,自我药疗人数激增,从而引起大量用药安全问题。而具有基础疾病的老年患者更易出现药物不良事件(adverse drug events,ADE),因此,本研究基于美国食品和药物管理局不良事件报告系统(food and drug administration adverse event reporting system,FAERS),对65岁以上老年患者使用布洛芬和对乙酰氨基酚的ADE数据进行信号挖掘和分析,为COVID-19期间合理选择布洛芬和对乙酰氨基酚提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究使用开源药物警戒数据提取、挖掘及分析工具OpenVigil 2.1查询FAERS数据库中的数据。提取FAERS数据库中2004年第一季度至2022年第三季度的布洛芬和对乙酰氨基酚的上市后ADE报告,限定调查人群为65岁以上老年患者,检索对象为主要怀疑药物和次要怀疑药物。

1.2 数据清洗

剔除重复报告、非目标药物及不确定的药物,收集并统计FAERS数据库中布洛芬和对乙酰氨基酚ADE报告的患者年龄、性别、报告地区及报告年份等信息。研究中采用国际医学用语词典(medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)的首选术语(preferred terms,PT)对ADE数据进行编码,以系统器官分类(system organ class,SOC)对ADE数据进行分类。

1.3 信号检测方法

当前国际上常用的ADE信号检测方法是比例失衡法,分为频数法和贝叶斯法两大类。频数法中的报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)计算较为简单,但其假阳性较高且稳定性低,而贝叶斯法中的贝叶斯置信区间递进神经网络法(bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)特异度较高,两种方法联合应用可降低假阳性信号的检出概率。该法中的信息成分(information component,IC)值越大,表示信号强度越高。因此,本研究使用ROR和BCPNN 两种方法对布洛芬/对乙酰氨基酚的ADE数据进行检测,当两种方法检测结果均为阳性时,即ROR 95% CI下限>1、目标药物的目标ADE报告数≥3、IC-2SD(信息成分值-2个标准差)>0,认为生成一个信号。同时,IC 下限(IC-2SD)可作为评估信号强弱的指标,0

图1 信号检测与分析流程图

2 结果

2.1 ADE上报基本情况

FAERS 数据库共挖掘到老年患者应用布洛芬的ADE报告9 908例,老年患者应用对乙酰氨基酚的ADE报告18 863例,见表1。除去未标明性别的报告,有关布洛芬和对乙酰氨基酚的ADE报告均以老年女性居多;两种药物的ADE报告来源都集中在欧美地区;从报告年份来看,2018年是老年患者应用布洛芬和对乙酰氨基酚的ADE上报的峰值年份,见图2。

表1 布洛芬/对乙酰氨基酚ADE报告的基本信息Table 1 Basic information for the ibuprofen/acetaminophen ADE report n(%)

图2 2004～2022年9月老年患者应用布洛芬/对乙酰氨基酚的ADE上报情况

2.2 SOC分布情况

本研究结果显示,65岁以上老年患者中,布洛芬的ADE信号累及25个SOC,对乙酰氨基酚的ADE信号累及26个SOC,如图3所示。其中布洛芬的SOC主要集中于胃肠系统疾病(累计ADE 5 698例)、全身性疾病及给药部位各种反应(2 152例)、各类损伤、中毒及操作并发症(1 789例)、肾脏及泌尿系统疾病(1 789例);对乙酰氨基酚的SOC主要集中于各类损伤、中毒及操作并发症(9 321例)、精神类疾病(4 148例)、全身性疾病及给药部位各种反应(3 759例)、胃肠系统疾病(2 515例)。

2.3 ADE信号检测结果

经ROR和BCPNN两种方法筛选最终获得老年患者应用布洛芬的ADE阳性信号473个,老年患者应用对乙酰氨基酚的ADE阳性信号465个。按照ADE信号强度(IC-2SD值由大到小)对两种药物的前20位PT进行排序,结果见表2。在阳性信号中,布洛芬信号较强的ADE为暂时性耳聋、功能性胃肠紊乱、肩关节成形术、咽炎等;对乙酰氨基酚信号较强的ADE为自杀既遂、暴露于毒剂、疑似自杀、故意中毒等。

图3 老年患者应用布洛芬/对乙酰氨基酚的ADE信号SOC分布图

表2 老年患者应用布洛芬/对乙酰氨基酚的ADC信号中前20名的PTTable 2 Top 20 signals for ibuprofen/acetaminophen in elderly patients

2.4 ADE信号的重点系统分布

本研究选取了几个重点系统,对FAERS 数据库中老年患者使用布洛芬和对乙酰氨基酚的ADE中强及强信号(IC-2SD≥1.5)进行进一步挖掘,其ADE累及系统和器官分布情况如图4所示。对于老年患者,对乙酰氨基酚在肝胆系统中检出较多中强及强信号,而布洛芬只检出弱信号;布洛芬在肾脏及泌尿系统中检出较多中强及强信号,而对乙酰氨基酚只检出弱信号;胃肠系统中,布洛芬检出较多中强及强信号,而对乙酰氨基酚检出的中强及强信号较少;呼吸系统、胸、纵隔疾病中,对乙酰氨基酚检出支气管分泌物滞留和可逆性气道阻塞的强信号;心脏器官疾病中,布洛芬检出心脏呼吸骤停的中强信号;精神类疾病的中强及强信号以对乙酰氨基酚居多,特别是其在自杀既遂和疑似自杀检出强信号;各类损伤、中毒及操作并发症中,两种药物均检出较多中强及强信号。

A.肝胆系统疾病;B.肾脏及泌尿系统疾病;C.呼吸系统、胸及纵隔疾病;D.胃肠系统疾病;E.心血管疾病;F.精神类疾病;G.各类损伤、中毒及操作并发症

3 讨论

老年患者作为特殊群体,其机体对药物的吸收、分布和排泄会因生理功能的减退而降低,所以老年群体的用药安全更应引起重视［2,7］。与年轻人群相比,老年人对感染的易感性增加［8-9］。由于高龄、用药复杂性等原因,老年人发生药品不良反应的风险也在增加［10］。布洛芬和对乙酰氨基酚是解热镇痛常用药,老年患者在COVID-19疫情中选择使用时,需要结合自身基础疾病情况,综合考虑两种药物ADE的信号和累及系统,实现最大的药物获益-风险比。

3.1 肝胆系统疾病

老年患者使用对乙酰氨基酚后,在肝胆系统疾病中均检出较多的中强及强ADE信号,例如在肝细胞溶解、肝细胞损伤、混合性肝脏损伤、胆汁淤积等表现出强信号,而布洛芬仅检出弱信号。因此对于肝功能不全的老年患者慎用对乙酰氨基酚。相关病例报道及说明书提示［11-12］对乙酰氨基酚引起的肝损伤有一定比例是因服药过量导致的,另有研究表明饮酒［13］及使用肝药酶诱导剂［14］也是对乙酰氨基酚引起肝损伤的诱因。因此,对于长期饮酒或应用其他肝药酶诱导剂,尤其是应用巴比妥类或其他抗惊厥药的老年患者,在长期或大量服用对乙酰氨基酚时,应警惕其肝毒性风险。

3.2 肾脏及泌尿系统疾病

老年患者应用布洛芬后,在肾脏及泌尿系统疾病检出较多的中强及强ADE信号,特别是说明书未提及的肾小管间质性肾炎、肾小球肾炎微小病变、膜性肾小球肾炎有较强的信号,而对乙酰氨基酚只检出弱信号。曾有研究报告1例67岁男性服用布洛芬导致微小病变肾病、继发性膜性肾小球肾炎和急性间质性肾炎［15］。因此有肾功能不全的老年患者慎用布洛芬;此外,老年患者在使用布洛芬时应进行充分观察,出现少尿、血尿、尿蛋白、BUN/血肌酐升高、高钾血症、低蛋白血症等时中止用药,并在医务人员指导下采取相应措施。

3.3 呼吸系统、胸及纵隔疾病

对于老年患者,对乙酰氨基酚在呼吸系统、胸、纵隔疾病患者中检出支气管分泌物潴留、可逆性气道阻塞窒息的强信号及无氧症、呼吸抑制、呼吸徐缓、呼吸停止、库斯莫尔呼吸等中强信号;而布洛芬同样检测出无氧症的中强信号,以及肺泡炎、非甾体抗炎药(NSAID)加重性呼吸系统疾病的中强信号。因此,本研究表明,老年患者使用对乙酰氨基酚的肺功能降低的风险可能大于布洛芬,对阿司匹林过敏的除外。这与一项大型横断面研究结果一致［16］,其研究表明使用对乙酰氨基酚与哮喘和COPD患病率增加以及肺功能降低有关。

3.4 胃肠系统疾病

对于老年患者,布洛芬在胃肠系统中检出较多的中强及强ADE信号,而对乙酰氨基酚在胃肠系统中检出的中强及强ADE信号较少。这是由于布洛芬是非选择性的非甾体抗炎药,阻断COX-1通路时会导致一些患者发生胃肠道不良事件［17］,而对乙酰氨基酚是选择性COX-3抑制剂,胃肠道不良反应较少。此外,布洛芬在老年患者中检出了功能性胃肠紊乱、十二指肠溃疡出血、胃肠痛、胃溃疡、十二指肠炎等强信号,与说明书提示不良反应一致。因此,建议老年患者在临床用药过程中若发现胃肠系统异常时,应终止用药,并在医务人员指导下采取相应措施,另外有消化道基础疾病,尤其是溃疡类疾病的老年患者应慎用布洛芬。

3.5 精神类疾病

相较于布洛芬来说,在老年患者中,应用对乙酰氨基酚者在精神类疾病中检测出了较多的ADE强信号,例如自杀既遂、疑似自杀、药物依赖、药物滥用等,而对乙酰氨基酚说明书中未见精神类不良反应相关的描述。有研究表明,自杀患者中有相当高比例的人使用药物自我中毒,其中对乙酰氨基酚占23%,可见对乙酰氨基酚在自杀患者中使用频率较高［18］。对于有精神类疾病和心理障碍的老年患者,如果因为医疗的需要长期服用乙酰氨基酚,应特别注意药物依赖和药物滥用方面的问题。

3.6 各类损伤、中毒及操作并发症

在各类损伤、中毒及操作并发症中,布洛芬和对乙酰氨基酚在老年患者中均检出较多ADE强信号。分析原因可能是布洛芬和对乙酰氨基酚在美国、英国、中国等大多数国家都作为非处方药销售,患者可自行购买用药［19-21］,且老年患者由于记忆力减退,常存在一人多病、合并用药的现象,更容易出现用药过量、用药时间不当、中毒等一系列用药错误方面的问题。因此提醒老年患者应注意用药错误方面问题,遵照说明书剂量服用,不可因退热效果或止痛效果不佳而超剂量使用。

3.7 其他不良反应

布洛芬说明书中未提及暂时性耳聋的不良反应,而本研究检出该ADE的强信号,提醒老年患者在使用布洛芬时有暂时性耳聋的高风险;另外对乙酰氨基酚说明书未见心脏相关不良反应,但本研究检出心脏呼吸骤停、急性肺源性心脏病的中强信号,仍需引起临床关注。

综上所述,对于发热不高或者有呼吸系统、肝胆系统、肾脏及泌尿系统、心脏系统等严重基础疾病的老年患者,需要综合考虑用药的获益和风险,决定是否使用布洛芬和对乙酰氨基酚。对于高烧不退的老年患者且具有肾脏及泌尿系统、胃肠系统等基础疾病的患者,使用布洛芬的风险大于对乙酰氨基酚;而对于具有肝胆系统、呼吸系统、精神类疾病、心脏器官疾病等基础疾病的患者,使用对乙酰氨基酚的风险大于布洛芬。此外,值得注意的是,布洛芬和对乙酰氨基酚存在用药过量、中毒等安全风险,建议严格控制用法用量,尽可能短期退热使用,并做好老年患者的用药监护和指导。

本研究基于药品上市后数据对老年患者应用布洛芬和对乙酰氨基酚的ADE信号进行检测和比较,弥补了临床试验阶段由于样本量小、纳排标准严格而无法全面地获得药品安全性信息的局限,为临床用药选择提供基于全球真实世界研究结果的数据支持,有助于针对不同基础疾病老年患者的个体情况,合理选择解热镇痛药物,在保证疗效的同时,降低药物不良事件发生率,进一步降低患有基础疾病的老年患者因新冠病毒感染导致的重症率和死亡率。

本研究也存在一定的局限性。FAERS数据库的报告主要来自欧美地区,我国报告者较少,本研究未考虑种族差异的影响;此外,OpenVigil平台无法获知患者具体用药情况,所以本研究的信号检测结果未能说明老年患者的ADE是长期用药导致还是短期用药导致。另外,本研究检出阳性信号并非必然的因果关系,仅证明统计学上存在关联性,必然的因果关系仍需进一步临床研究加以证实。

作者贡献声明

王宇婷:统计分析数据,撰写论文,图表制作;郑靖萍:参与数据处理与分析及论文写作;吕军:方法学指导、修改论文;宿凌:写作指导、修改论文。

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助,不存在潜在利益冲突。