多项指标联合检测对静脉血栓栓塞发生的预测价值

肖 湘,张 央,斯雍然,何梦珍,刘曹毅,张静薇

成都市第二人民医院输血科,四川成都 610000

静脉血栓栓塞(VET)主要以急性深静脉血栓形成和肺栓塞的形式发生,其中肺栓塞可危及患者生命。影像学检查是确诊VTE的主要手段,但该检查费时、昂贵,且存在辐射和造影剂损伤的风险[1]。血液学检查是VTE诊断的重要辅助手段,主要有血小板计数和凝血因子检测,其中检测D-二聚体水平对血栓形成的阴性预测价值较高[2]。然而,影像学或者血液学对VTE的早期风险预测的价值较低,对可能发生VTE的患者进行早期的风险评估和干预依然是血栓弹力图(TEG)诊疗的难题[3]。血栓形成与血小板、凝血因子的数量、功能及抗凝和纤溶系统的动态平衡密切相关。在过去20年中,TEG作为常规凝血试验的辅助手段在诊断凝血系统缺陷、指导复苏及输血中得到广泛的应用,且被认为可用于检测高凝状态[4]和预测已处于高凝状态患者发生VTE的风险[5]。然而,联合使用血小板参数、凝血参数和TEG共同预测高凝状态患者发生VTE的风险的研究报道较少。本研究拟采用易获得的血液学检查指标对具有血栓形成风险的患者发生VTE的风险性进行预测,以便临床早期诊治。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年8月至2021年9月于本院住院治疗的疑似VTE的患者153例为研究对象,其中经检查确诊为VTE的患者39例为VTE组,男21例、女18例,平均年龄(60.10±12.26)岁;非VTE患者114例为非VTE组,男66例、女48例,平均年龄(59.31±12.84)岁。两组性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:年龄≥18岁;临床疑似VTE;有包括全血计数、凝血参数和TEG在内的实验室数据,并具有影像学资料证实是否发生了VTE。排除标准:年龄<18岁;3 d内进行血小板输注;妊娠期。本研究VTE以影像学诊断至少符合以下一条为确诊标准:(1)彩色多普勒超声可见血栓部位血流变细或消失;(2)CT检查和(或)造影可明确血栓部位及范围[6]。本研究由本院伦理审查委员会批准(伦理编号:2021302)。

1.2方法 所有患者均在入院后于清晨取空腹静脉血3份(分别用于凝血指标检测、TEG参数检测、血小板参数检测)。其中两份为3 mL经枸橼酸钠抗凝剂处理的抗凝血,一份经离心5 min后滤除沉淀物,仅取上层血浆,用于凝血指标检测,一份无须离心直接用于TEG检测。另一份2 mL,经EDTA抗凝后用于血小板参数检测。TEG检测使用血栓弹力图仪(Haema T4,深圳麦科田公司)测定,包含指标:反应时间(R)、凝血时间(K)、Angle角(α角)、最大振幅(MA)、凝血指数(CI)。凝血检测使用全自动血凝仪(CS-5100,日本希森美康株式会社)检测,凝血指标包括:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体、国际标准化比率(INR)。血小板参数使用全自动血细胞分析仪(XN-2000,日本希森美康株式会社)检测,包含指标:血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)、大血小板比率(P-LCR)。所有标本检测均按行业标淮在规定时间内完成。

2 结 果

2.1两组TEG、凝血、血小板参数比较 与非VTE组比较,VTE组的TEG参数的R缩短(P<0.05);凝血指标的PT缩短、INR降低,D-二聚体水平升高(P<0.05),血小板参数的PDW、MPV、P-LCR降低,PCT水平升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组TEG、凝血、血小板参数比较或M(P25,P75)]

2.2多因素Logistic回归分析 以表1中差异有统计意义的指标R、PT、INR、D-二聚体、PDW、MPV、P-LCR、PCT为自变量,以发生VTE为结局变量,采用多因素Logistic回归分析VTE发生的独立影响因素,结果显示PT、D-二聚体、R和MPV是VTE发生的独立影响因素(P<0.05),见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3ROC曲线分析 结果显示,以凝血指标(PT、APTT、TT、INR、FIB、FDP和D-二聚体)建立ROC曲线,其曲线下面积(AUC)为0.804;以血小板参数(PLT、PDW、MPV、P-LCR、PCT)建立ROC曲线,其AUC为0.665;以TEG参数(R、K、α角、MA、CI)建立ROC曲线,其AUC为0.812;以PT、D-二聚体、R、MPV联合检测建立ROC曲线,其AUC为0.878。TEG参数和凝血指标的预测效能比较,差异无统计学意义(P=0.890),但PT、D-二聚体、R、MPV联合检测的预测效能高于TEG参数和凝血指标检测的预测效能(P=0.028、0.021)。见表3。

表3 ROC曲线分析结果

2.4列线图分析 为了进一步可视化各因子的预测价值,以PT、D-二聚体、R和MPV为输入变量,VTE分组为输出变量建立VTE风险预测的列线图模型。当总积分大于165分,发生VTE的预测概率在0.5以上。同时,由列线图模型可以直观判断虽然PT、D-二聚体、R、MPV在VTE组和非VTE组均有差异。PT、R缩短、D-二聚体水平升高和MPV降低均提示VTE发生风险升高,且PT和D-二聚体对模型整体影响相对更大,而R和MPV变化对模型影响相对更小。见图1。

图1 VTE预测模型的列线图

3 讨 论

静脉血栓形成依赖于血液的高凝状态、血液流速减缓、血管内膜损伤[3]。本研究中,疑似VTE患者共有153例,其中有39例确诊为VTE。研究发现VTE组和非VTE组TEG参数、凝血指标和血小板参数比较均有一定的差异,提示上述指标均能从不同角度提示VET发生的风险。TEG的R表示从检测开始到振幅达到2 mm的时间,本研究中VTE组的R明显缩短提示VTE伴随的凝血因子激活时间更短,数量增加或活性更强,具有高凝风险,该结果与朱家佳等[7]的研究具有一致性,这也是弹力图的R能成为VTE的预测因子(或诊断因子)的原因。本研究发现VTE组的血小板分布的分散性,MPV、P-LCR相对较低,PCT水平较高,这提示其外周血中血小板分布倾向于集中在小血小板区域,与一些外科手术中血小板体积大、聚集效应强而形成血栓风险更高的情况有所不同,这可能是因为本研究中的VTE组中以静脉曲张患者为主,其血管内皮的损伤面积不如外科手术大,且病变形成发生速度相对较缓。因MPV或PDW可能与血小板激活具有相关性[8]。在静脉曲张缓慢的病变和治疗过程中,血小板长期处于一定程度的激活状态,导致大体积血小板相对消耗较多,而保留了较多的小体积血小板。此外,本研究也再次证明了D-二聚体水平升高患者发生VTE风险增加[9]。

本研究分别以凝血指标、血小板参数和TEG参数分别建立ROC曲线,其AUC均小于联合检测的AUC。鉴于ROC曲线并不能直观体现每一种预测因子与结局变量的相关性,且VTE组仅有39例患者,为避免过度拟合,仅适宜选择3～4个预测因子[10]。因此本研究进一步构建了VTE预测模型,结合AUC最小和预测因子在不影响预测效能的前提下个数最少的原则,保留了PT、D-二聚体、R和MPV作为预测因子,具有更直观、便于使用的特色。既往对TEG参数或凝血指标预测出血或者血栓形成能力的研究多局限于其独立预测价值,且由于纳入人群、疾病种类和严重程度导致结果缺乏一致性。有研究认为TEG参数中的R和K在预测脑梗死患者发生下肢静脉血栓的价值优于其他指标[11],也有研究认为传统凝血指标预测肝硬化患者发生出血风险优于TEG参数[12]。本研究的优点在于创新性地联合常规凝血指标、血小板参数和TEG参数预测潜在患者发生VTE的风险,而非单独考虑个别指标的差异性或者预测能力,发现联合检测对预测VTE发生的灵敏度为64.54%,特异度为93.86%,阳性预测值为77.42%,阴性预测值为87.70%。其灵敏度(64.54%)明显高于凝血指标(51.28%)、血小板参数(23.08%)和TEG参数(38.46%),但各个指标的特异度未观察到明显差异性,由此认为联合指标的预测效能高于单独指标。本研究尚存在以下不足:(1)仅检测了血小板数量和相关参数,未对血小板功能参数进行测定评价。(2)纳入研究对象均为住院治疗患者,对社区和门诊患者的凝血状态评价不足。(3)本研究发现联合指标的灵敏度虽相对优于其他指标,仍然有待纳入更具有特征性的出凝血标志物进一步提高灵敏度。

综上所述,TEG参数、凝血指标和血小板参数对于VTE的预测均有一定效能,联合检测更能提高预测准确性。