妊娠期肥胖女性血清ANGPTL8水平变化及其与心脏代谢谱的关系*

孙立莉,汪洪林,黄 燕

海南省妇女儿童医学中心产科,海南海口 570216

肥胖是孕妇心脏代谢的主要风险因素[1]。但是目前很难确定妊娠期肥胖对孕妇和胎儿结局的影响机制。脂肪组织是公认的重要内分泌器官,因其对葡萄糖稳态、脂质代谢、炎症和血压等的影响而备受关注[2]。人血管生成素样蛋白(ANGPTL)8是一种从脂肪组织和肝脏分泌的新型脂肪因子,已被证实与胰岛素抵抗和糖脂代谢密切相关[3-4]。ANGPTL8可通过与ANGPTL3、ANGPTL4的相互作用来抑制脂蛋白脂肪酶的活性,而脂蛋白脂肪酶是脂蛋白脂解途径中的关键酶[5-6]。ANGPTL8的产生受胰岛素和单糖的负调节[7],有研究证实ANGPTL8水平在肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病中降低[8-10]。因此,低水平的ANGPTL8可能是代谢危险因素(包括高血压、血脂异常、腹部肥胖和糖代谢受损)未来发展的生物标志物,并且与心血管疾病风险增加有关[11]。妊娠期间血清ANGPTL8水平可能有助于预测胎儿生长和糖尿病的发展,ANGPTL8很有可能成为筛查心脏代谢疾病高危孕妇或胎儿的有用生物标志物。然而,目前尚缺乏关于妊娠期间血清ANGPTL8水平变化与孕妇不良心脏代谢的证据。因此,本研究的目的是在一个妊娠前和(或)妊娠期肥胖女性队列中,初步探索血清ANGPTL8水平与孕妇常见心脏代谢参数及新生儿参数的相关性,从而为寻找新的生物标志物及更深入地阐述妊娠期肥胖影响孕妇或胎儿心脏代谢机制提供思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年3月至2020年5月在本院进行产检并成功分娩的281例单胎足月妊娠孕产妇作为研究对象。纳入标准:超声检查确认为单胎宫内妊娠;妊娠年龄18～42岁;孕12周前在本院建档;孕前体重指数(BMI)正常(18.5～24.9 kg/m2);无重大医疗、外科或产科并发症;具有完整临床资料。排除标准:多胎妊娠;胎儿畸形或窒息;妊娠障碍(如高血压、先兆子痫、甲状腺疾病、糖尿病、妊娠期糖尿病、宫内发育迟缓);存在妊娠不良结局史;早产或胎儿畸形;肾脏和心血管疾病;恶性疾病;自身免疫性疾病;使用激素疗法及可能影响体重和代谢的药物;存在其他任何严重健康状况;缺乏关于主要变量的数据。本研究得到本院伦理委员会的批准。所有受试者均提供了书面知情同意书。孕前体重指数(BMI)正常(18.5～24.9 kg/m2)且孕期体重增加<16 kg的孕妇被纳入体重正常组(n=130);孕前BMI正常(18.5～24.9 kg/m2)但孕期体重增加≥16 kg的被纳入孕期肥胖组(n=51);孕期BMI>24.9 kg/m2但孕期体重增加<16 kg的孕妇被纳入孕前肥胖组(n=74);孕期BMI>24.9 kg/m2且孕期体重增加≥16 kg的孕妇被纳入孕前+孕期肥胖组(n=26)。

1.2临床资料收集 对所有受试者进行产前随访,包括标准化临床检查、超声检查和实验室检查(尿液和血液)。从孕妇的临床记录及分娩信息中检索社会、人口、医疗和生殖特征。在孕早期、孕中期和分娩前评估孕妇的体重和身高。孕期体重增加是指分娩前最后一次体重测量与孕前体重之间的差异。休息10 min后,使用电子血压计以坐位在右臂测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。分娩时,使用校准体重秤称量胎盘。在分娩后的最初几分钟内,分别使用校准体重秤、测量板和卷尺对婴儿进行称重和测量身长、头围。使用区域规范计算胎龄和性别调整的Z分数。旁氏指数计算为(出生体重×100)/出生长度3。

1.3常规心脏代谢参数检测 在孕中期(孕24～28周)时获得血清标本,测量以下心脏代谢标志物:总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹胰岛素(Fins)、C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、2 h血糖(2 h PG)、非酯化脂肪酸(NEFA)、高分子脂联素(HMWA)、C反应蛋白(CRP)。其中FPG、2 h PG、TC、TG、HDL-C、CRP采用日立7600全自动生化分析仪和相应的检测试剂盒检测;采用全自动糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c;采用罗氏E411型电化学发光仪检测Fins、C肽,并应用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×Fins/22.5;通过夹心酶联免疫吸附试验测定血清HMWA水平;采用氧化酶法检测血清NEFA水平。

1.4血清ANGPTL8检测 所有用于评估ANGPTL8的血清标本均在孕中期(孕24～28周)空腹条件下获得。采用酶联免疫吸附试验测定血清ANGPTL8水平,试剂盒购自上海西格生物科技有限公司。所有检测均由对孕妇的基线数据不知情的实验室技术人员进行。

2 结 果

2.14组临床资料比较 4组孕前饮酒史、孕前吸烟史、妊娠年龄、CRP、HbA1c、TG、HDL-C、胎儿性别、出生身高SDS比较,差异无统计学意义(P>0.05)。孕前肥胖组、孕期肥胖组和孕前+孕期肥胖组血清ANGPTL8水平普遍低于体重正常组(P<0.05),且孕前+孕期肥胖组和孕期肥胖组血清ANGPTL8水平亦低于孕前肥胖组(P<0.05)。见表1。

表1 4组临床资料比较或n(%)或M(P25,P75)]

续表1 4组临床资料比较或n(%)或M(P25,P75)]

2.2血清ANGPTL8水平与常规心脏代谢危险因素的关系 经Spearman秩相关系数分析,在孕前+孕期肥胖组中,血清ANGPTL8水平降低与孕妇不利的心脏代谢参数变化有关,血清ANGPTL8水平与SBP、DBP、CRP、HbA1c、Fins、HOMA-IR、C肽、NEFA、游离睾酮呈负相关,与HMWA、孕妇BMI呈正相关(P<0.05)。而这些相关性在体重正常组、孕前肥胖组、孕期肥胖组的女性中大多数并不明显。此外,孕前+孕期肥胖组孕妇血清ANGPTL8水平与新生儿出生体重SDS、头围SDS亦呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 血清ANGPTL8水平与常规心脏代谢危险因素的关系

2.3多元线性回归分析 进一步校正妊娠年龄、BMI、孕前体重、吸烟史、饮酒史、采血孕周、分娩孕周和内分泌参数(雌二醇、游离睾酮)等因素后,经多元线性回归分析,孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平仍是SBP、CRP、HbA1c、C肽、HMWA、HEFA水平的独立影响因素(P<0.05)。然而,在调整混杂变量后的多变量分析中,血清ANGPTL8水平与新生儿参数没有关系(P>0.05)。见表3。

表3 多元线性回归分析

3 讨 论

孕妇肥胖与不良妊娠结局密切相关[1]。本研究中,笔者检测了体重正常、孕前肥胖、孕期肥胖和孕前+孕期肥胖女性的血清ANGPTL8水平,初步发现与体重正常孕妇比较,肥胖女性的血清ANGPTL8水平降低,而且孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平亦低于孕前肥胖女性,且与较不利的心脏代谢情况相关(例如ANGPTL8水平与CRP、DBP、SBP、Fins、C肽、HOMA-IR、HEFA呈负相关,与HMWA呈正相关)。

ANGPTL8是新发现的一种激素,与2型糖尿病的两个重要功能过程:胰岛素抵抗和脂质代谢有关[12]。孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平与部分心脏代谢参数间存在相关性。有研究表明,ANGPTL8与瘦素相互作用,可能在有代谢综合征风险的年轻人的心脏重塑中起到保护作用[12]。此外,2型糖尿病是由高血糖或胰岛素抵抗引起的,继而导致β细胞无法补偿胰岛素需求,而ANGPTL8被认为是一种能够促进β细胞增殖的激素,在调节葡萄糖代谢方面有重要作用[7,13-15]。也有研究报道,ANGPTL8可能通过增加β细胞增殖以应对严重胰岛素抵抗中的不良代谢状态[7]。

ANGPTL8除了参与葡萄糖代谢,在脂质代谢中也起重要作用[16]。ANGPTL8还与肝脏中的ANGPTL3和脂肪组织中的ANGPTL4形成异质复合物以抑制脂蛋白脂肪酶活性来调节脂质代谢,且ANGPTL8基因变异亦与脂质改变有关[6,11]。流行病学调查结果表明,血清ANGPTL8水平在心脏代谢紊乱疾病(肥胖、高血压和糖尿病)中的变化,可以预测心脏代谢紊乱疾病的发展[17]。然而,上述研究均未评估妊娠期ANGPTL8与心血管危险标志物的潜在相关性。本研究结果表明,孕前+孕期肥胖女性的ANGPTL8水平与CRP、血压、血脂代谢、血糖代谢等部分参数有关,提示ANGPTL8水平降低似乎与更不利的心脏代谢风险存在关联。

有研究表明,ANGPTL8也存在于胎儿循环和脐血中,新生儿ANGPTL8水平较低,随着月龄增加ANGPTL8水平逐渐升高[18]。在本研究中,笔者发现孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平与新生儿出生体重SDS和头围SDS呈负相关,但校正一些混杂因素后,这些关联消失。原因可能与研究人群偏少有关。

综上所述,妊娠期肥胖女性的血清ANGPTL8水平普遍降低,尤其是孕前+孕期肥胖女性血清ANGPTL8水平甚至低于孕前肥胖女性,且与不良心脏代谢风险参数变化有关,推测其可能的原因为低ANGPTL8水平可能导致胰岛素抵抗和血脂代谢异常。本研究结果为ANGPTL8作为孕期不良心脏代谢风险标志物的潜在性提供了新的思路,但尚需要更深入、更大样本的研究以证实该推断的可靠性。此外,本研究还存在一定局限性:(1)仅在妊娠中期评估了孕妇血清ANGPTL8水平,并没有收集晚期妊娠孕妇的数据;(2)尽管本研究结果得出ANGPTL8与葡萄糖和脂质代谢参数之间的相关性,但无法得出关于妊娠过程中潜在动态变化的结论;(3)ANGPTL8在妊娠肥胖和心脏代谢相关疾病中的作用机制尚未明确。因此需要进一步的研究来确定ANGPTL8与孕妇不良心脏代谢发展相关的病理生理学作用。