急性脑梗死患者凝血相关指标与炎症反应的关系及对预后的预测价值*

杨 黎,顾雪琴,郭 毅

1．眉山市人民医院实验医学科,四川眉山 620010;2.广安市人民医院检验科,四川广安 638099;3.成都市第六人民医院检验科,四川成都 610000

急性脑梗死(ACI)发病迅速,病情进展快,致残率、病死率较高,患者预后差[1-2]。ACI病变基础为动脉粥样硬化(AS),而炎症、凝血/纤溶系统失衡、血小板活化等,与ACI病理进程密切相关[3-4]。ACI临床特征为血液凝固性升高、血小板活化,凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体为常见凝血指标[5]。研究表明FIB、D-二聚体等凝血相关指标可评估脑梗死患者病情进展[6]。C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)可引起局部脑组织供血不足,促使脑组织缺氧、缺血,进而引发神经功能损伤,研究显示炎症反应可引起内环境失衡、代谢紊乱,血小板可参与血栓形成、炎症反应激活过程,进一步增强受损内皮细胞反应性,募集大量炎症细胞,促使中性粒细胞转移至脑组织,进而造成脑组织损伤,单纯依据炎症因子水平变化诊断ACI难以达到预测预后的要求[7]。目前凝血相关指标、炎症反应因子对ACI患者预后的预测价值尚未可知,本研究主要探讨ACI患者凝血相关指标与炎症反应因子的关系及对预后的预测价值,为临床诊治提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020-2021年于眉山市人民医院就诊的80例ACI患者作为研究对象,根据治疗后90 d预后情况分为预后不良组26例[改良Rankin量表(mRS)评分>2分]、预后良好组54例(mRS评分≤2分)[8]。

预后不良组男14例,女12例;年龄42～77岁,平均(59.34±5.72)岁;体重指数17～28 kg/m2,平均(24.08±1.16)kg/m2,急性卒中治疗低分子肝素试验(TOAST)分型[9]:大动脉粥样硬化型(LAA)11例、小血管病变型(SAA)8例、原因不明的缺血性卒中(SUE)4例、其他原因引发的缺血性卒中(SOE)2例、心源性脑栓塞型(CE)1例。

预后良好组男31例,女23例;年龄40～76岁,平均(58.26±6.03)岁;体重指数18～27 kg/m2,平均(24.01±1.10)kg/m2;TOAST分型:LAA 24例、SAA 15例、SUE 10例、SOE 3例、CE 2例。两组性别、年龄、体重指数等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准 纳入标准:符合ACI诊断标准[10];经头部CT、MRI证实;发病时间≤48 h;签署知情同意书。排除标准:复发型脑梗死者;合并贫血症、肝肾功能不全者;近期服用叶酸、铁等补充治疗者;近1个月内有明确感染史者;入院前7 d内服用抗血小板药物者;脑出血者;合并精神疾病者。

1.3方法 (1)治疗方法:患者入院后完善相关检查,遵循脑血管疾病治疗指南予以溶栓、保护脑细胞、改善微循环、控制血糖、抗血小板、合理饮食等常规治疗。(2)分别采集两组患者入院时空腹静脉血1.8 mL,放置于含有枸橼酸钠的真空采血管抗凝(0.2 mL抗凝剂),以3 000 r/min离心15 min,使用Stago COM-PACT全自动血凝分析仪(江苏康捷医疗器械有限公司)检测PT、APTT、FIB、D-二聚体水平。(3)分别采集两组患者入院时空腹静脉血3 mL,以3 500 r/min离心10 min分离血清,采用酶联免疫吸附试验检测CRP、IL-6水平。(4)患者经治疗后90 d,采用门诊复查方式计算mRS评分,无症状记为0分;无显著功能受限记为1分;轻微阅读障碍、基本实现生活自理记为2分;中度残障、复杂活动需他人帮助记为3分;中重度残疾、生活不能自理记为4分;重度残疾记为5分;病死记为6分。

1.4观察指标 (1)分析入院时PT、APTT、FIB、D-二聚体水平与CRP、IL-6的相关性,及其对ACI患者预后的影响。(2)分析入院时PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6水平对ACI患者预后的预测价值。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组年龄、性别、TOAST分型、高血压、吸烟史、饮酒史比较,差异无统计学意义(P>0.05);预后不良组发病至入院时间长于预后良好组,入院时NIHSS评分、糖尿病比例高于预后良好组(P<0.05),见表1。

表1 两组临床资料比较或n(%)]

2.2两组凝血相关指标、炎症因子水平比较 预后不良组PT、APTT短于预后良好组,FIB、D-二聚体、CRP、IL-6水平高于预后良好组(P<0.05),见表2。

表2 两组凝血相关指标、炎症反应因子水平比较

2.3凝血相关指标与炎症因子相关性分析 Pearson相关分析结果显示,PT、APTT与CRP、IL-6呈负相关,FIB、D-二聚体与CRP、IL-6呈正相关(P<0.05),见表3。

表3 凝血相关指标与炎症因子相关性分析

2.4凝血相关指标、炎症因子对预后的影响 多因素Logistic回归分析结果显示,校正其他因素前后,PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6均为ACI预后的独立影响因素(P<0.05),见表4。

表4 凝血相关指标、炎症反应因子对预后的影响

2.5凝血相关指标、炎症因子对预后的预测价值 以预后不良组作为阳性标本,预后良好组作为阴性标本,绘制ROC曲线,结果显示,PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6预测急性脑梗死预后的AUC分别为0.795(95%CI0.700～0.891)、0.818(95%CI0.724～0.911)、0.763(95%CI0.640～0.887)、0.815(95%CI0.711～0.919)、0.848(95%CI0.751～0.945)、0.730(95%CI0.617～0.843)。

2.6联合预测价值 将PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6进行Logistic二元回归拟合,返回预测概率Logit(P)作为独立检验变量,获取联合预测急性脑梗死预后的AUC为0.911(95%CI0.847～0.976),大于各指标单独预测(P<0.05),见图1。

图1 联合预测价值

3 讨 论

ACI发病机制为脑组织缺氧/缺血/阻塞导致脑组织坏死,进一步损伤神经系统、肢体功能[11]。凝血/纤溶系统失衡、脑组织炎症损伤是ACI进展的重要原因,炎症介质可激活脑血管内皮细胞,促使白细胞释放促炎介质,引起神经元细胞损伤,增加脑组织血栓发生风险[12]。炎症反应可促进血栓素A2释放,促使血小板活化,并可促进血管平滑肌细胞、泡沫细胞形成,降低血管舒张功能,增强血管收缩功能,进而增加ACI等脑血栓性疾病发生率[13]。

凝血指标有助于评估ACI患者病灶、微血栓等微循环障碍,PT、APTT、FIB、D-二聚体是主要凝血功能指标,可反映机体凝血功能[14]。D-二聚体水平高低与纤维蛋白溶解程度有关,且与ACI患者脑梗死面积、神经功能密切相关,ACI发生后脑组织损伤严重,凝血因子释放量增加,激活凝血/纤溶系统,引起凝血功能障碍[15]。本研究中预后不良组PT、APTT短于预后良好组,FIB、D-二聚体水平高于预后良好组,与上述研究结果相似[15],表明ACI患者预后不良与凝血/纤溶系统紊乱有关。推测ACI患者血清FIB、D-二聚体水平升高、PT、APTT减短,可引发动脉血栓、继发性纤溶,激活血小板,进而促进ACI病情进展,导致患者预后不良。炎症反应可激活凝血功能、纤溶系统,脑组织供血障碍、凝血功能亢进可增强纤溶系统功能,进而提高ACI患者中D-二聚体、FIB水平[16]。CRP、IL-6水平升高可加重脑组织/神经元损伤,促进血管平滑肌增生[17-18]。本研究结果显示,预后不良组CRP、IL-6水平高于预后良好组,PT、APTT与CRP、IL-6呈负相关,FIB、D-二聚体与CRP、IL-6呈正相关。分析其机制可能为CRP、IL-6可激活炎症细胞因子、趋化因子等,影响凝血功能,进一步加重神经元损伤,增加患者预后不良发生风险[19]。本研究结果表明凝血指标、炎症因子相互作用可共同推动ACI恶性进展,促使患者预后不良。结合上述研究报道推测ACI患者神经功能损伤与血脑屏障破坏有关,炎症细胞因子浸润后CRP、IL-6水平升高,可影响血小板聚集、血管内皮细胞功能,增加血液黏稠度,激活白细胞、游离脂肪酸,促使血栓形成,并可影响PT、APTT、FIB、D-二聚体表达状态,进一步增强血管平滑肌细胞生长、迁移功能,促进ACI发展进程,进而造成患者预后不良。

凝血功能激活、炎症反应、血管内皮损伤可促进多种疾病进展,并可用于评估疾病严重程度,凝血-炎症网络可加重病情恶化,进而导致患者预后不良[20]。ACI患者接受介入治疗术后凝血/纤溶系统趋于平衡状态,炎症反应得以控制,D-二聚体水平降低可作为预测患者预后不良的检测指标[21]。CRP、IL-6可作为预测急性缺血性卒中发病早期的标志物[22]。本研究中PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6均为ACI预后的独立影响因素,提示上述指标可作为ACI患者预后的潜在指标。深入分析其机制可能为炎症因子刺激机体释放大量凝血因子,激活血小板,高凝状态下多种促凝物质发挥作用,引起血管内皮细胞损伤,进而促进血管内血栓形成,同时IL-6可激活炎症细胞、诱导CRP合成,扩大炎症细胞毒性反应,造成脑组织/神经细胞损伤,促使血小板表达减少,继而刺激内源性凝血系统,引起凝血功能障碍,导致患者预后不良。早期监测各指标水平变化可能有助于降低ACI患者预后不良发生率。同时本研究发现PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6联合预测ACI预后的AUC大于单项指标预测,表明联合检测凝血指标、炎症因子对ACI患者预后具有高度预测价值。

综上所述,凝血指标、炎症因子可反映ACI预后不良患者存在凝血功能异常,并可促进ACI病情进展,PT、APTT、FIB、D-二聚体、CRP、IL-6存在明显相关性,可作为预测ACI患者预后不良的检测指标。下一步需深入探究凝血指标与其他炎症因子或相关因子是否存在相关性,并分析其与ACI发生发展的关系。