尼妥珠单抗联合自适应调强治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效及毒副反应分析

赵 帅，李二虎

1.南阳市卧龙区妇幼保健院妇产科，河南 南阳 473000；2.安阳肿瘤医院妇二科，河南 安阳 455000

宫颈癌早期患者常无特异性症状，随着病情进展会出现无故性阴道出血、下腹不适或阴道异味等症状，中晚期患者可因病灶转移产生不同的伴随症状，是一种严重危害女性身心健康的多发性恶性肿瘤［1］。临床对于早中期宫颈癌主要以手术治疗为主，大部分患者术后均可获得良好预后，但晚期患者受远处转移率高、原发病灶大、身体虚弱等因素的影响常已失去最佳手术时机。宫颈癌肿瘤组织对放射治疗具有较高敏感性，其中适形调强放疗（IMRT）以其相对更低的副作用、良好的抗肿瘤疗效在临床实践中取得了良好效果，可有效抑制肿瘤增殖分化，对降低远处转移率，提高晚期患者生存率具有积极作用，为局部晚期宫颈癌患者的临床治疗提供了一种可选方案［2］。但单独使用IMRT 治疗时，部分患者经治疗后病灶减少效果并不理想，故有学者主张在放疗基础上联合靶向抗肿瘤药物以进一步提高疗效，其中由我国研发的尼妥珠单抗可通过调节人体内相关细胞因子的生化反应从而抑制肿瘤生长并加速其凋亡进程，在局部晚期宫颈癌的实际治疗中取得了良好效果［3］。基于此，本研究对选取2019 年2 月—2021 年2 月中国人民武装警察部队河南总队医院收治的80例局部晚期宫颈癌患者展开分析。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年2 月—2021 年2 月中国人民武装警察部队河南总队医院收治的80例局部晚期宫颈癌患者作为研究对象。所有患者均为女性且经条件性筛查，采用随机数表法分为研究组（41 例）与对照组（39 例）。其中对照组年龄47～68岁，平均年龄（53.25±4.63）岁；病理类型：腺鳞癌3 例，腺癌10 例，鳞癌26 例；身体质量指数（BMI）21～31 kg/m2，平均BMI（24.72±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期12 例，Ⅲ期27 例。研究组年龄44～68 岁，平均年龄（53.42±4.38）岁；病理类型：腺鳞癌4例，腺癌9例，鳞癌28 例；BMI 19～32 kg/m2，平均BMI（24.80±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期13 例，Ⅲ期28 例。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，两组患者年龄、BMI、病理类型、TNM分期具有可比性（P＞0.05）。

纳入标准：（1）符合国际妇产科联盟《宫颈癌新分期及诊治指南》［4］中宫颈癌诊断标准。（2）失去手术指征。（3）局部晚期，仍具有其他抗肿瘤治疗价值。（4）TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期。（5）预计生存期≥3 个月。（6）自愿参与研究。排除标准：（1）任何部位急性感染。（2）无法耐受IMRT 治疗。（3）严重代谢或内分泌紊乱。（4）胃肠或其他部位穿孔。（5）合并其他恶性肿瘤。（6）尼妥珠单抗过敏。

1.2 方法

两组患者治疗期间均严格注意作息与饮食。对照组接受IMRT 治疗：放疗前先进行腹部CT 与MRI双重扫描，而后根据患者CT/MRI 融合图像勾画出大体肿瘤靶区（GTV），而后经由我院执业经验≥5 年的2 名医师共同协商后得出放射治疗计划靶区（PTV），并根据PTV 进行照射治疗；以6MV-X 射线90%等计量曲线对计划靶区进行包绕，常规剂量分割，5 次/周，33 次55～65 Gy，共6 周；小肠、直肠行33次54～56 Gy常规预防性照射，共6周；淋巴结转移灶行33次66～70 Gy照射，共6周。研究组在对照组IMRT 治疗的基础上联用尼妥珠单抗（百泰生物药业，S20080001，10 mL∶50 mg），放疗当周开始每周固定时间于放疗前1 h 与250 mL 生理盐水混合后静脉注射，每次剂量为50 mg，连续使用6周。

1.3 观察指标

近期临床疗效：两组患者均于治疗3 个月后回院复诊时进行疗效评价，评价两组患者临床疗效差异，参照国际实体瘤疗效评价标准［5］（RECIST）：经联合治疗后影像学检查下肿瘤显著减小（最大径减小30%）为部分缓解（PR），肿瘤完全消失（最大径减小100%）为完全缓解（CR），肿瘤部分减小（缩小30%～100%）之间为病情稳定（SD），肿瘤增大（最大径增加20%）为病情进展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%；客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

生物学指标：治疗前与治疗后3 个月采集患者外周空腹静脉血3 mL，采用化学发光法检测促卵泡激素（FSH），采用免疫层析法检测C 反应蛋白（CRP）和血管内皮生长因子（VEGF），检测试剂盒均购自武汉明德生物科技股份有限公司。

毒副反应：对比两组患者治疗期间胃肠道反应、肝功能损害、尿路刺激征、神经毒性、血尿等毒副反应，总毒副反应率=不良反应之和/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效情况

研究组ORR、DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者近期临床疗效情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后生物学指标情况

治疗前，两组患者CRP、FSH、VEGF 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组CRP、FSH、VEGF低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清生物学指标情况（±s）

表2 两组治疗前后血清生物学指标情况（±s）

组别研究组（n=41）对照组（n=39）χ2值P值FSH（U/L）治疗前78.22±4.21*79.67±4.65*0.992 0.324治疗后28.57±4.39 35.59±4.55 11.545＜0.001 CRP（mg/L）治疗前38.26±4.36 37.88±4.19 1.290 0.201治疗后21.26±1.53*27.16±1.75*13.003＜0.001 VEGF（pg/mL）治疗前325.66±11.24 322.74±12.30 1.233 0.276治疗后110.61±23.45*134.43±31.15*3.864＜0.001

2.3 两组患者毒副反应情况

两组患者总毒副反应率比较，差异无统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者毒副反应情况 例（%）

3 讨论

宫颈癌发病机制尚未明确，研究证实其或由慢性宫颈炎症、宫颈肿瘤在环境、遗传、病毒感染、病理性因素等多因素作用下发展而来。近年来，越来越多研究证实了宫颈病变与人乳头瘤病毒（HPV）感染间存在关联性，也使得宫颈癌的疫苗预防得以实现［6-8］。宫颈癌在早期通常无明显症状，随着病情发展和癌细胞的转移会产生不同的症状，与大多数癌症一样，宫颈癌晚期患者癌细胞具有较高转移风险，当患者发生肺转移时患者会出现咳嗽、呼吸困难、咯血及胸痛症状，出现骨转移则会出现骨痛、骨折症状，同时还会出现高钙血症、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高等。尽管手术治疗是现阶段治疗宫颈癌的有效手段，但由于晚期患者病灶及身体条件的特殊性，通常患者已失去手术治疗机会［9］。而化疗、放疗、靶向抗肿瘤药物治疗则为此类患者的治疗提供了其他有效方案，由于宫颈癌细胞对放射治疗具有较高敏感性，因此，IMRT 在晚期宫颈癌治疗中应用广泛，对于提高患者生存率、降低远处转移率具有正面意义，但部分患者经治疗后病灶消除效果并不理想，具有一定局限性［10］。而尼妥珠单抗的使用有望进一步提高IMRT对宫颈癌的治疗效果，故本研究特此展开分析。

尼妥珠单抗是首款由我国研制的功能性恶性肿瘤单抗药物，其在鼻咽癌、宫颈癌等的临床一线治疗中均取得了良好效果，可有效改善癌症患者恶性肿瘤增殖分化速度，提高其生存率。宫颈癌患者卵巢功能遭到损害时垂体会反馈性的分泌FSH 导致其在血清中的表达水平上升，所以其在血清中的水平变化能够对患者垂体内分泌功能以及下丘脑和卵巢功能的状态进行评估；而CPR 是人体内一种反应炎性反应状态的蛋白质，VEGF 是一种多肽类细胞因子，可诱导血管新生，促进血管内皮细胞分化、增生及浸润，在实体瘤的生长及转移上起着重要作用［11-12］。本研究结果显示，治疗后对照组FSH、CRP、VEGF 水平有所降低，与徐莹莹等［13］的研究对应，这或是因为IMRT具有照射点剂量与照射范围均可调节的优势，可有效提高放射线对癌病灶的照射准确率，因此有效抑制了患者癌肿增殖分化进程，改善了FSH、CRP、VEGF 水平。研究结果还显示，治疗后研究组ORR、DCR 高于对照组，而FSH、CRP、VEGF低于对照组，与陈杰等［14］的研究基本一致。分析其原因，这可能是由于尼妥珠单抗进入人体血液后可与特异性受体相结合，进而阻断表皮生长因子与其配体的结合过程，对恶性肿瘤血管生成过程产生了抑制效果，降低了肿瘤细胞分化及增殖速度，从而起到了促进癌细胞凋亡的作用，使得IMRT的治疗效果进一步提高。

综上所述，尼妥珠单抗联合IMRT 治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效良好确切，可有效抑制局部晚期宫颈癌患者癌肿生长，改善患者血液中血管内皮生长因子表达水平，且未见严重毒副反应，具有较高安全性。