基于FDA 不良反应报告系统的瑞德西韦药品不良反应信号分析

刘肃

广州市药品不良反应监测中心，广东 广州 510160

2020 年2 月11 日，世界卫生组织宣布，新型冠状病毒感染的肺炎正式被命名为“2019冠状病毒病”（COVID-19）。COVID-19的常见症状为发热、咳嗽和全身肌痛，还包括咳痰、头痛和腹泻［1］。瑞德西韦(remdesivir)由吉利德科学公司（Gilead Sciences）开发,具有广谱抗RNA 病毒的活性，对冠状病毒科的SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2 和能够感染人呼吸道上皮细胞的蝙蝠冠状病毒株等多个RNA 病毒具有很强的抑制活性，对副黏病毒科的Nipah 病毒、呼吸道合胞病毒和Hendra 病毒及丝虫科的埃博拉病毒也有抑制作用［1］。2020 年5 月1 日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）为尚在研究中的瑞德西韦发放治疗COVID-19 的紧急使用授权（emergency use authorization，EUA），用于治疗疑似或确诊COVID-19 的成年和儿童重症患者。同年10 月22 日FDA 批准瑞德西韦注射液上市，用于治疗因COVID-19 住院的成人和年龄≥12 岁、体质量≥40 kg 的住院儿科患者［2-4］。瑞德西韦的不良反应报道大部分来自随机对照临床试验研究，我们需要搜集和分析更多的药物使用安全数据来评价瑞德西韦在COVID-19 中的作用，尤其是对真实世界数据的挖掘和分析，来监测和评价药品上市后的应用现状，为更安全的使用前景提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FDA 建立的药品不良事件自发呈报系统（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS），该系统是一个开放的自发性上报系统，采用国际医学用语词典（Medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）中的首选术语（Preferred terms，PT）编码和定义各种不良事件（adverse drug reaction event，ADE）。在FAERS 系统中，不良事件是指和用药相关的所有医学事件，包括症状、体征、疾病的发生，诊断、治疗各种手段的应用等。各种身份的人包括医生、药师、患者和制药公司都可以登录报告。

1.2 数据查询

以瑞德西韦的通用名“remdesivir”为关键检索词在FAERS 系统专业查询ADE，检索结果包括年份报告数量、年龄性别分布、不良事件名称、结果、报告者来源等内容。

1.3 数据提取

本研究使用应用程序OpenVigil2.0 作为数据提取工具，直接获取FAERS 数据库中的原始信息，用Web 分析工具选择“DRUG”检索“remdesivir”,选择不良事件角色检索“PT”提取数据，筛选出以瑞德西韦为PT 的ADE 报告。

1.4 数据分析

本研究①采用描述性方法，查询时间范围为2020 年1 月1日至2022 年6 月30 日，将FAERS平台获得的全部ADE 报告从各个方面进行列表分析；②采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法作为信号检测方法［5］对例数较高的不良事件分析，从ROR 值来判断该信号与瑞德西韦的使用的关联性。该方法基于比例失衡法四格表，获取首要怀疑药物（PT）的目标ADE 报告数及ADE 发生的背景数据，根据公式计算ROR 值。报告数≥3，ROR 值≥2，ROR 的95%CI置信区间下限>1，为满足阈值条件，即生成一个信号［5］，有信号则提示ADE 与PT 之间存在统计学上的关联性。

1.5 ADE 信号归类

本研究将7 846 例ADE 报告按例数进行统计，将较高例数的信号PT 术语按照系统器官分类（system organ class，SOC）进行归类。

2 结果

2.1 ADE 基本情况

报告总数7 846 份，其中以瑞德西韦为名上报的有6 407 份，以商品名Vekiury 上报的有1 439份。2020 年收到4 560 份报告，2021 年收到2 380份，2022 年906 份。其中严重报告数6 097 份，死亡报告1 906 份。绝大部分由医疗专业人士上报，其余由消费者等人群报告。男性患者占比多，为58.30%，女性患者占比37.15%，不详的占4.55%。18～64 岁人群占比最大，为44.35%，其次为65～85岁患者，为36.74%。报告例数排前5 的国家依次为美国、英国、日本、葡萄牙及意大利报告基本信息见表1。

表1 不良事件报告基本信息

2.2 ADE 的例数统计及信号分析

按报告数量统计，7 846 份ADE 报告中，例数最多的依次为谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的升高，分别有1 016 例、680 例；超适应证使用有662 例，死亡585 例，急性肾损伤532 例，心动过缓503 例等，详细信息见表2。值得说明的是，该表显示的是与使用瑞德西韦相关的不良事件，包括症状、体征、诊疗操作和结果等，与国内的“不良反应事件”有所区别，后者是指使用药物后患者身体或精神出现的有害反应。

表2 不良反应事件报告的分类

对以瑞德西韦为PT 的不良反应信号进行筛除，最终获得满足ROR 法信号生成标准的250 个信号数，PT 报告总数为5 381 例。表3 列出了信号较强，且具有临床意义的前15 位PT 对应的报告，总数为1 512 例。信号越强，表示ADE 的发生与PT 的使用相关性越高［6］。相关性由高到低依次为呼吸道霉菌病、ALT 升高、窦性心动过缓、AST 升高和心动过缓等。

表3 信号强度排名靠前的不良反应报告（n=1 512）

2.3 系统器官分类不良反应报告及信号分类

对FAERS 数据库的7 846 份报告进行SOC 分类排序，去除掉没有临床意义的SOC 项目，例如各类检查、各种操作与治疗，例数较高的ADE 主要累及的器官系统有：全身性疾病及注射部位各种反应925 例，各类损伤、中毒及手术并发症有898 例，心脏器官疾病743 例，呼吸、胸及纵隔疾病662 例等。一共是5 208 例。详细信息见表4。

表4 SOC项下不良反应信号排名（n=7 846）

3 讨论

3.1 基于FAERS 数据库的数据挖掘特点

相较于临床试验研究，基于不良反应自发呈报系统数据库的药物安全性监测研究的优势在于面向范围广，收集渠道开放，更易于发现发生率较低的不良反应；且数据库的体量大，部分数据库可以提供开源下载，方便学术研究。

3.2 不良反应发生的人群特点

使用瑞德西韦发生不良反应的男性多于女性，男性占比58.3%，女性37.15%。在年龄分布中，18～64 岁人群的不良反应发生率最大，占44.35%。其次是65-85 岁的老人，占36.74%。死亡病例报告1 906 份（24.29%），严重（包括死亡结果）不良事件6 097 份（77.7%）的比例相当之高，这可能归结于两个原因：第一，FDARS 是自发收集系统，获知的瑞德西韦有关不良事件，不一定是以瑞德西韦首要怀疑药物的事件，患者本身可能有各种基础疾病，死亡是自身疾病进展的结果；第二，瑞德西韦的适用证是中到重度的Covid-19 患者，本身情况已经比较差，预后不乐观。报告数量最多的国家是美国，其次是英国、日本，然后是葡萄牙、意大利、印度等。当前吉利德并没有把中国纳入到有条件免费许可的国家范围，所以暂时未见到来自中国的自发报告。但在中国的随机对照研究（RCT）中，瑞德西韦组也检测到了与血液、循环、内分泌和其他系统相关的不良事件［7］。

3.3 超适应证使用的研究意义

从统计的数据得出，超适应证使用发生不良反应的报告数近三年达到662 例，与瑞德西韦使用关联性较大的有537 例，其中12 岁以下的儿童不良反应发生例数为119 例，3 岁以下婴幼儿为51 例。瑞德西韦的临床使用适应证为12 岁以上的中重度患者，但在实际应用中，儿童患者使用该药物非绝对禁忌，尤其是在没有接种疫苗或者有先天免疫缺陷疾病的患儿中［8］。进一步挖掘儿童使用的不良反应信号，从系统分类、严重程度分类等研究，可以为今后更加准确地使用剂量和临床大规模使用提供证据。其他超适应证的使用可能涉及其他病毒感染，随着对瑞德西韦药物机理的研究进一步深入，未来不排除说明书范围的扩大或修订。

3.4 不良反应事件发生的器官及系统特点

瑞德西韦常见的不良反应：肝脏损害包括肝酶升高；胃肠道症状包括恶心、呕吐、腹泻、食欲下降和胃轻瘫；呼吸系统包括呼吸衰竭或急性呼吸抑制综合征；心血管系统包括低血压、房颤、高钠血症和心脏停搏；肾毒性包括肾损害、急性肾损伤和血尿。有报道指出埃博拉病毒感染的病人使用瑞德西韦治疗，出现了一过性的血清淀粉酶升高［9］，以及Covid-19 病人治疗后出现肺、肝、胃肠道、心脏和肾脏等多器官损伤［10-12］。

本研究发现，转氨酶升高的ADE 接近2 000 例，与已知临床试验的报道相符。肾小球滤过率下降、血肌酐升高、氮质血症等也占了相当比例，这些信号都提示瑞德西韦在经过肝肾代谢时，容易对器官造成器质性损害，在治疗原则中指出:临床医生会对患者先做肝功能水平评估，对于肝功能不好，尤其是肝酶水平大于正常值5 倍以上的患者慎重使用瑞德西韦［13］。在治疗前和治疗期间的所有患者应检测肾小球滤过率（eGFR）、凝血酶原时间和肝脏生化等指标，以确定是否适合临床治疗［14］。这些提示临床内科医生为了达到更好的治疗效果，要实时跟踪、评估患者的肝肾功能，必要时对于临床使用剂量也要进行相应的调整。

3.5 特殊人群中的安全性

妊娠期、产褥期及围产期状况SOC 有10 个信号合计198 例ADE 值得关注：包括妊娠期胎儿暴露54 例、妊娠期母体暴露41 例、早产儿28 例、早产22 例、低体重出生儿13 例等。主要集中在感染、呼吸和肝脏系统功能损害，还有新生儿整体状况不良（营养不良、低体重等）的现象。动物生殖和发育毒性研究表明［8］，瑞德西韦对雄性大鼠的生殖功能、胚胎-胎儿和产后发育没有影响，但对雌性大鼠的生育参数有显著影响。根据以往对埃博拉病毒的研究，瑞德西韦对人类怀孕是安全的［15］，孕产妇感染Covid-19 的情况如果是比较危重的，可能会纳入超适应证使用范围。

3.6 研究局限

FAERS 是自发呈报系统，在此可以收集与瑞德西韦使用相关的不良反应，但无法获得使用瑞德西韦的全部不良事件；报告数据可能存在重复、模糊、错误、不规范等问题，也不能排除假阳性的信号，同时还可能漏查部分信号。本研究的信号挖掘结果仅表示不良反应与瑞德西韦存在统计学上的关联，为药物的安全性提出论据，呈报的不良反应和药品之间的关联性还需要其他数据和资料的辅助分析来进一步论证。

4 结论

本研究对FAERS 数据库瑞德西韦的不良反应事件报告进行了较为全面的分析，结果显示瑞德西韦对多个系统有影响，对心脏和肝肾功能的损害尤其值得关注。婴幼儿和孕产妇的使用也较为普遍。在临床应用该药物时，关注患者基础状况和潜在发生不良事件的可能性，制定更为精准的治疗方案，以期获得更大的风险-效益比。