苦参碱联合阿德福韦酯治疗乙型病毒性肝炎的效果及对患者血清sST2、CEA及ALT水平的影响

王卫，王媛媛，年娟娟，王旭东

陕西航天医院药械科1、消化内科2，陕西 西安 710025

虽然乙肝疫苗的发明减少了乙肝的患病率，但目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的患病率仍然居高不下[1-2]，每年有超过750 000 人死于乙型肝炎[3-4]。目前乙肝的治疗主要以抗病毒治疗为主，其疗效不甚理想。为此寻找有效的抗乙肝病毒药物对于乙肝的治疗具有重要的意义[5]。阿德福韦酯是一种核苷酸的类似物，作为单一疗法抗病毒治疗，能提供良好的治疗效果。然而，一些长期使用阿德福韦酯治疗的CHB 患者在服用5 年后以高达70%的速率对药物产生耐药性。这种耐药性积蓄会导致抗病毒疗效的降低，引起血清谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)水平的重新升高，肝功能衰竭，甚至死亡。苦参碱由苦参的干燥根或果实经有机溶剂提取而成，属于生物碱。早在2 000 多年前，苦参碱就被作为药物使用。文字记载，苦参碱能祛湿利尿、抗病毒，因此是一味药用价值极其广泛的中草药。近年来，研究发现，血浆可溶性生长刺激表达基因2 蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)、癌 胚 抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)的显著升高与乙肝患者预后相关[6]。本研究将阿德福韦酯和苦参碱联合应用于乙肝患者的治疗中，以探究其对乙肝患者的疗效和sST2、CEA 及ALT 水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年1 月于陕西航天医院就诊的60 例慢性乙型病毒性肝炎患者作为研究对象。纳入标准：(1)确诊为慢性乙型病毒性肝炎，并符合第八版外科学中乙型病毒性肝炎的诊断标准[7]；(2)无严重呼吸循环功能障碍；(3)均未合并其他类型病毒感染。排除标准：(1)对本研究中药物过敏者；(2)半年内进行过抗病毒治疗者；(3)药物滥用或依赖者；(4)长期服用抗纤维化药物者；(5)酒精性、药物性肝病或脂肪肝者。按照随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组30 例。两组患者的性别、年龄、ALT、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubin，TBiL)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international normalized ratio，ⅠNR)、肝功能分级(Child-Pugh)及身体质量指数(body mass index，BMⅠ)比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者及家属知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

组别对照组观察组χ2/t值P值例数30 30男/女16/14 17/13 0.673 0.795年龄56.3±13.2 56.2±13.3 0.031 0.975 ALT(U/L)253.1±124.2 254.2±123.5 0.032 0.973 AST(U/L)157.3±118.1 157.5±118.2 0.014 0.989 ALB(g/L)35.7±7.4 36.4±7.6 0.363 0.722 TBiL(μmol/L)68.22±3.24 68.43±3.12 0.262 0.805 PT(s)13.1±3.9 13.0±3.7 0.102 0.926ⅠNR 1.1±0.3 1.2±0.4 1.113 0.276 Child-Pugh(分)7.6±2.3 7.5±2.4 0.162 0.872 BMⅠ(kg/m2)23.24±2.45 23.76±2.25 0.861 0.395

1.2 治疗方法 两组患者均予以常规保肝治疗、控制体质量、纠正电解质平衡、戒烟戒酒及营养饮食。对照组患者实施阿德福韦酯治疗(国药准字H20058797，购自葛兰素史克有限公司)，口服，10 mg/次，1 次/d。观察组患者在对照组治疗的基础上给予苦参碱(国药准字Z20055634，中国金驼药业有限责任公司)治疗。用法：150 mg 加入5%浓度250 mL 的葡萄糖注射液，静脉滴注，1 次/d。两组患者连续治疗3 个月并均随访3 个月，治疗过程中患者若发生严重的肝肾功能受损，则立即停药，监测其具体的肝肾功能，并给予相应的治疗。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)疗效：根据患者治疗3个月后的病毒指数(HBV-DNA)和肝功能的变化情况评价疗效，分为显效、有效和无效三个等级[7]。显效：症状、体征明显改善，ALT、AST 下降幅度＞50%，HBV DNA载量4～8log10；有效：症状、体征改善，ALT、AST 下降幅度＜50%，HBV-DNA 载量5～8log10；无效：症状、体征无改善，肝功能无改善或恶化，HBV DNA载量无变化。总有效率=(显效人数+有效人数)/总人数×100%。(2)sST2、CEA水平：治疗前、治疗3个月后抽取所有患者3～5 mL空腹静脉血送检，提取血清，采用生化分析仪检测ALT 水平，采用酶联免疫吸附法(ELⅠSA)测定血清sST2和CEA水平，具体操作方法按照试剂盒(购自上海强生生物技术有限公司)说明书进行。(3)乙肝病毒(HBV) DNA 转阴率：比较两组患者治疗3个月后的HBV DNA转阴率，其中HBV-DNA转阴为＜5×102·copies/mL。(4)并发症：比较两组患者治疗期间的腹水、腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病、肺部感染等并发症发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料满足正态分布且方差齐，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为93.33%，明显高于对照组的70.00%，差异有统计学意义(χ2=5.455，P=0.020＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 两组患者治疗前后的sST2、CEA 及ALT 水平比较 两组患者治疗3个月后的sST2、CEA及ALT水平均明显低于治疗前，且观察组患者的降低程度明显大于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；见表3。

表3 两组患者治疗前后的sST2、CEA、ALT水平比较(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的sST2、CEA、ALT水平比较(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

组别例数sST2(μg/mL) CEA(μg/L) ALT(U/L)对照组观察组t值P值30 30治疗前3.73±0.34 3.72±0.33 0.001 0.999治疗3个月后0.62±0.04a 0.32±0.03a 32.863 0.001治疗前1.73±0.26 1.72±0.25 0.152 0.880治疗3个月后1.12±0.03a 0.94±0.02a 27.344 0.001治疗前253.1±124.2 254.2±123.5 0.034 0.973治疗3个月后93.57±10.13a 72.36±10.04a 8.145 0.001

2.3 两组患者治疗后的HBV DNA 转阴率比较 治疗3 个月后，观察组患者的HBV DAN 转阴率为53.33% (16/30)，明显高于对照组的26.67% (8/30)，差异有统计学意义(χ2=4.444，P=0.035)。

2.4 两组患者的并发症比较 治疗期间，两组患者的并发症发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者的并发症比较[例(%)]Table 4 Comparison of complications between the two groups of patients[n(%)]

3 讨论

苦参碱是传统中草药苦参的重要成分，它具有多种药理作用，包括抗癌作用，以及κ-阿片类和μ-阿片受体激动作用，广泛用于治疗病毒性肝炎，心律失常和皮肤炎症等疾病[8]。动物实验表明苦参碱具有良好的抗肝炎病毒作用，但其抗病毒作用的分子机制尚不清楚。研究发现：乙肝肝硬化患者经苦参碱治疗后NKG2D的表达水平均有所增加，而NK细胞NKG2A、NKp46 表达水平经苦参碱治疗前后比较差异均无统计学意义(P＞0.05)[9]，提示上调NK 细胞NKG2D 的表达可能是苦参碱治疗乙肝相关性肝硬化的机制之一。

苦参碱的化学结构类似嘌呤，嘌呤直接抑制病毒复制，调节免疫功能，抑制TNF释放，从而减少坏死炎症，阻断肝细胞凋亡并阻断肝纤维化。目前，苦参碱治疗中国慢性乙肝患者的方案逐渐流行，并成为了随机对照试验的研究热点。研究发现，苦参碱治疗可以为乙肝患者提供了一个安全有效的治疗方案，包括对HBsAg阴性转化率和流感样症状的改善[10]。ST2是白细胞介素1 受体家族的成员，并且直接涉及肝炎的进展[11]。研究表明，ST2能有效反映肝脏的炎症程度，可作为慢性乙型病毒性肝炎肝脏损伤的标志之一，且肝炎患者ST2水平显著升高与患者死亡风险增加有关，说明ST2对临床预后具有重要的预测价值[12-13]。CEA是一组参与细胞黏附的高度相关的糖蛋白，CEA通常在健康成人的血液中以非常低的水平存在(约20 ng/mL)，CEA 升高受多种因素的影响，它与肿瘤等级成反比；分化良好的肿瘤分泌更多的CEA。近年来，越来越多的研究发现CEA 水平在原发性肝癌诊断中具有一定的临床价值[14]。作为肝脏中的重要酶类，ALT 一般存在于非线粒体中，HBV 作为引起乙型肝炎的关键因素，当机体的肝细胞受损，可透过细胞膜进入血液，导致血清中的ALT 浓度上升，因此，血清ALT 浓度可作为评估肝脏受损的敏感性指标[15]。

本研究中，两组患者性别、年龄、肝功能等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，但观察组患者治疗3 个月后的ST2、CEA 及ALT 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，表明苦参碱结合阿德福韦酯治疗能有效降低血清ST2、CEA、ALT 水平，XUE等[16]也在研究中得出相似结论，其原因可能与阿德福韦酯竞争脱氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA 链的延长中止，减缓了患者乙肝病毒的复制，降低了乙肝患者炎症水平有关。此外，本研究结果还发现，治疗后，观察组患者的肝功能指标改善、HBV DNA转阴率和总有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，表明苦参碱结合阿德福韦酯能有效改善患者肝功能，与El-halim等[17]的研究结论相似，这可能与以下因素有关，即一是苦参碱能减轻肝脏炎症活动，胶原合成及抗肝纤维化进程受到抑制；二是氧化苦参碱在结构上类似于嘌呤，代谢过程中干扰HBV 和HCV的复制；三是苦参碱诱导干扰素及细胞因子的产生，加强了机体抗病毒效果。此外，在安全性方面，两组患者的并发症发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，说明苦参碱结合阿德福韦酯并未增加患者并发症发生风险，具有较高安全性。

综上所述，苦参碱结合阿德福韦酯治疗能有效降低血清sST2、CEA 及ALT 水平，并改善乙型病毒性肝炎患者治疗效果，具有临床应用价值。