以咯血为主诉的惠普尔养障体肺炎1例

韩颖洁 张文莹 张小河

广东省揭西县人民医院 515400

惠普尔病(Whipple’s disease,WD)是一种少见的慢性复发性累及多系统的全身感染性疾病,由美国病理学家George Hayt Whiple在1907年首次报告。就目前的研究结论显示,惠普尔病主要由细菌感染诱发,主要的致病菌为惠普尔养障体,亦发现棒状菌、类菌体、嗜血杆菌等也可致病。上述致病菌进入人体组织后,导致大量吞噬细胞聚集,由于细胞及吞噬细胞的广泛浸润,会出现一系列临床症状。相关研究表明[1],免疫缺陷可能与惠普尔病的发生有关,该病临床表现多样,无特异性,前驱期表现为多发性关节炎、疲劳、体重减轻和贫血,接着发展为腹痛、腹胀、脂肪泻和恶病质,其他临床表现包括心内膜炎、心肌炎、心包炎和神经系统病症等。本文对1例以咯血为主诉的惠普尔养障体肺炎的诊断过程及治疗体会进行分析如下。

1 病例资料

患者男性,60岁,因“劳力性气促2d余,加重伴咯血半天”于2022年5月14日入院,患者于入院前2d开始劳力性气促,休息后可缓解,伴轻微咳嗽、咳痰,咳稀白痰,恶寒、低热,但体温不详。自觉胸闷,无胸痛、胸部压榨感,无伴恶心、呕吐,无伴腹胀、腹泻、腹痛,无双下肢浮肿,无呼吸困难,无夜间端坐呼吸。当地诊所给予吸氧等对症治疗,症状稍好转。半天前症状再发,显著胸闷,劳力后更明显,咳嗽剧烈,并出现咯血,呈整团血块,鲜红色,量约20ml。自觉胸闷加重、恐慌感,急诊入院。

个人史：少量抽烟20余年,2～4根/d,不喝酒,为体力劳动者。家中无猫、狗、鸟等宠物饲养史。无消化道疾病史,无糖尿病、高血压等病史。查体：体温：36.6℃,心率：111次/min,呼吸：24次/min,血压：160/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神清,自主体位。呼吸稍促,双侧呼吸音稍粗,未闻及干湿性啰音。心率111次/min,律齐,无杂音。其余均无异常。入院即行胸部CT(见图1)：(1)左肺下叶可见团片状软组织密度影,大小约4.8cm×3.5cm×4.6cm,略呈分叶状,边缘毛糙可见长短不一细小毛刺征,边缘模糊,不除外周围型肺癌,建议进一步增强扫描或穿刺活检;(2)右肺上叶前段结节,建议随诊复查或PET-CT检查;(3)双肺上叶小叶中心型肺气肿。心电图：窦性心动过速。

相关辅助检查：血常规五分类套餐：白细胞 8.21×109/L、红细胞 4.50×1012/L、血红蛋白132g/L、血小板 208×109/L、中性粒细胞百分比 83.00%、淋巴细胞百分比 10.20%。肿瘤四项：癌胚抗原 3.27ng/ml、糖类抗原12 519.79U/ml、糖类抗原19-9<0.600U/ml、甲胎蛋白 <0.605ng/ml。降钙素原<0.1ng/ml,C-反应蛋白93.82mg/L↑、超敏C-反应蛋白>10.00mg/L↑,血清淀粉样蛋白>550.00 mg/L↑。N末端-B型钠尿肽前体64.40pg/ml,D-二聚体0.49mg/L,铁蛋白487.60ng/ml↑。其余结果均正常。

入院诊断：咯血,肺占位性病变,肺癌待排。入院后先按肺部感染处理,予以头孢曲松钠(深圳立健药业有限公司,批准文号：国药准字H20058024,规格：0.5g/支) 2.0g 静脉滴注。第2天患者咯血即停止,症状亦有所好转。

因胸部CT考虑不排除外周型肺癌,2022年5月16日行电子支气管镜检查：支气管黏膜炎症,未见异物、新生物及活动性出血。肺泡灌洗液行呼吸道病原体PCR检测24项病原体及病原微生物宏基因。2022年5月17日行胸部增强CT提示：(1)左肺下叶异常密度影,考虑炎性改变可能性大,建议治疗后复查或穿刺活检明确诊断;(2)右肺上叶前段结节,建议定期复查;(3)双肺上叶小叶中心型肺气肿。2022年5月18日肺泡灌洗液呼吸道病原体检测二十四项结果为阴性。支气管灌洗液体液细胞学：查见鳞状上皮细胞、纤毛柱状上皮细胞、尘细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、未见恶性肿瘤细胞。灌洗液细菌学培养7d后报阴性。

2022年5月19日在CT引导下行经皮肺穿刺,左肺下叶病理提示：炎性纤维组织增生伴实变,考虑球形肺炎,可做免疫组化。5月25日免疫组化诊断：(左肺下叶)炎性纤维组织增生伴实变,符合球形肺炎。此时完全排除肺癌。2022年5月22日病原微生物宏基因组报告检测结果：恵普尔养障体(序列数44)。考虑惠普尔养障体可累及消化道,动员患者行胃肠镜检查,患者拒绝,遂于2022年5月23日予以彩超检查：心脏：左室舒张功能减退,收缩功能正常;肝胆脾胰、双肾、膀胱、前列腺未见明显异常声像。

查询资料提示惠普尔养障体感染对头孢曲松、多西环素、甲氧苄啶—磺胺甲噁等敏感,而初入院时即使用头孢曲松静脉滴注,且用后患者即停止咯血,胸闷、劳力性气促、气急、咳嗽、咳痰等症状逐渐好转,遂继续使用该药。5月27日复查胸部CT示(见图2)：左肺下叶背段胸膜下见团片状软组织密度影,大小约5.5cm×2.3cm×4.5cm,略呈分叶状,边缘毛糙可见长短不一细小毛刺征,边缘模糊。考虑炎性改变可能性大,较前明显吸收缩小。6月10日复查胸部CT示(见图3)：左肺下叶背段胸膜下见团片状软组织密度影,大小约4.8cm×2.3cm×4.4cm,略呈分叶状,边缘毛糙可见长短不一细小毛刺征,边缘模糊。考虑炎性改变可能,较前缩小。最后诊断：惠普尔养障体肺炎。

图2 5月27号复查CT示

图3 6月10号复查胸部CT示

2 讨论

惠普尔养障体(Tropheryma whipplei,TW)是一种革兰氏阳性杆菌,且为条件致病菌,可以引起一种少见疾病——WD,多见于有污土、污水接触史及免疫缺陷的人群。该病以肠道发病为主,但近年来越来越多地报道该菌亦可引起肺部感染。该菌几乎不可体外培养,因此传统的微生物学检测方法不可能诊断本病,一般需聚合酶链反应(qPCR)技术和(或)宏基因组下一代测序(mNGS)技术进行诊断。这两种方法均需有相应的化验室设备和合格、适当的标本,在无条件的医疗单位诊断本病相当困难,统计资料显示,从发病开始到诊断平均中位数为6年。细菌感染是目前发现针对惠普尔病最主要的致病因素,考虑在疾病活动期,通过发病部位的活检标本可以发现相关的菌类,如革兰氏阳性杆菌,还有棒状菌、类菌体等[2]。流行病学调查中发现,惠普尔病多见于男性,男女发病之比为(4～8)∶1,好发于30～50岁中年人群,平均发病年龄为39岁。据报道,WD多累及胃肠道、心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、骨骼系统及皮肤等全身多系统。最常见症状为体重下降、腹泻等,其他较常见的症状有游走性关节炎、心包炎、心内膜炎、葡萄膜炎及多种神经系统受累症状。在典型的WD中有30%～40%患者发生肺部受累,出现胸腔积液、肺浸润或纵隔肉芽肿性腺病。

本病例并无免疫缺陷,但是农村中、老年体力劳动者,男性,有接触污水、污土的机会。患者以急起的咳嗽、劳力性气促入院,且典型症状为咯血,既往史并无类似症状发作。最具意义的影像学结果为左下肺的占位性病变。接诊后,按常规予以支气管镜检及灌洗治疗,其主要的目的是能灌出脱落的癌细胞,因主要考虑到外周型肺癌以腺癌居多。虽然灌洗液并未发现脱落的癌细胞,但是为了避免出现误诊漏诊的情况,后续仍然予以CT引导下行结节穿刺并行病理活检。病理结果回报为球形肺炎。

对于咯血患者,同时发现下肺有可疑炎症包块者,还要考虑是否有可能为支气管扩张、慢性肺部感染,甚至也有较少可能的结核感染,因此对可能的病原微生物学检查有重要的临床意义。本例肺泡灌洗液细菌培养为阴性,且荧光实时PCR检查24种病原微生物主要针对的是病毒,也未能有阳性发现,也没有发现结核杆菌DNA。而对肺泡灌洗液进行高通量宏基因二代测序,以期对病原学做出更精准的判断,在入院1周后宏基因测宏报告检出“惠普尔养障体”,序列数为44。而资料显示,该菌对头孢曲松敏感,而本例入院即使用本药,且效果显著。据此可以诊断为肺部惠普尔养障体肺部感染[3]。经2周头孢曲松治疗后出院,并嘱患者继续服用多西环素(江苏联环药业股份有限公司,产品批号：20200514) 50mg bid。后续胸部CT复查显示,病灶持续缩小,患者于5月28日出院,随访仍在继续。

目前大多数观点认为WD是一种慢性感染性疾病,常同时累及胃肠道、肺部、中枢神经系统等多部位,且为机会性感染。国外研究显示,HIV感染、吸入性肺炎、低CD4水平、使用TNF-α抑制剂、耶氏肺孢子虫感染时,TW在肺泡灌洗液中的检出率增加,TW导致肺炎的可能性就增加,是否存在单纯的TW急性肺炎,还需要进一步的基础研究支持。

二代测序技术(next-generation sequencing,NGS)是相对于一代测序技术而言的新型测序方法,可以同时测定几百万甚至上亿条核酸序列,其优势是通量高、敏感性高。在微生物检测中,NGS技术可用于宏基因组测序、全基因组测序、转录组测序、目标基因测序等。宏基因组二代测序(metagenome next-generation sequencing,mNGS)技术指采用NGS技术对特定标本中所有核酸序列进行测序。mNGS能全覆盖检测细菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、真菌、病毒和寄生虫等所有病原体,该方法能无偏倚性检测各种病原体,弥补了传统病原学检测方法的不足,在感染性疾病的诊断中显示出巨大的临床应用价值,已被多个指南和共识推荐。mNGS当然也可检出TW,但多数观点认为以当mNGS显示 TW 存在且可能有意义时,应换不同的方法进行验证(主要是菌种特异性PCR方法),且应依据患者不同的免疫状态给出相应的判断。当患者免疫受损时,肺泡灌洗液有TW检出,且序列数较高时,如条件允许,应换一种方法验证,如结果一致,则诊断为致病原。当免疫功能正常时,肺泡灌洗液有TW检出,且序列数较高,也建议尽量换用另一种方法验证,以求确诊。如有TW检出,且按照相应抗菌方法治疗效果满意,也可佐证这一诊断[4]。

本病例处于基层单位,且入院时虽然症状稍重,但用药后症状好转很快,患者非常满意,且亦无第二种可供选择的

方法可以验证TW所致的急性肺部感染,因此未行验证。但完全可以认为是极可能的,或者是TW相关的急性肺部感染。既往报道指出[5],该菌对头孢曲松、多西环素、甲氧苄啶—磺胺甲噁等敏感,本病例使用头孢菌松后效果也很突出,出院后继续使用多西环素口服1个月,复查CT炎症基本消退。从治疗效果来看,TW相关性肺部感染也可以成立,截至目前,研究仍在进行中。

综上所述,惠普尔养障体肺炎多为慢性感染,但也可以急性起病来诊,而诊断方面,宏基因组下一代测序(mNGS)技术为提供了有力的诊断依据。