三组分一锅法无溶剂合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物

李靖鹏，付美添，龚冰莹，李灿艳，莫运娜，刘 腾，黄 超**

(1.云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明 650504；2.曲靖师范学院 化学与环境科学学院，云南 曲靖 655011)

喹啉骨架广泛存在于生物碱中[1-2]，多种含喹啉结构的生物碱已作为强效药物上市销售，如Bosutinib 和Lenvatinib 等(图1).此外，喹啉衍生物具有广泛的生物活性，如抗疟疾、抗肿瘤、抗结核、抗艾滋病毒活性[3-6].近几十年来，基于喹啉衍生物的重要性吸引了众多化学工作者的注意，并建立了多种高效合成喹啉骨架的方法.尽管如此，探索绿色、可持续性的合成策略仍然具有一定的挑战性[7-8].在这种情况下，进一步发展多组分、无溶剂、串联反应策略实现喹啉衍生物的合成是高需求的[9-10].随着绿色化学的发展，发展经济、实用、无过渡金属、多组分一锅法合成策略合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物具有重要意义[11-12].

图1 含有喹啉衍生物的药物分子Fig.1 Drug molecules containing quinoline derivatives

在实验室多组分串联环化合成研究基础上[13-16]，我们以简单易得的芳基胺、芳香醛以及芳基烯化合物为易得的起始原料，探究多组分合成策略.首先芳基胺与芳香醛自组装形成亚胺中间体，紧接着在FeCl3催化下与芳基烯进行[4+2]环加成，氧化芳构化可形成吡啶环，这为构筑喹啉母环提供了可能性.在已报道的2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成方法中，多以过渡金属催化、强氧化剂氧化为主，同时还需要大量反应介质和添加剂.然而，三组分一锅无溶剂合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成方法鲜有报道.因此，我们开发了一种在以芳基胺和芳香醛缩合生成亚胺为中间体，FeCl3为催化剂，无溶剂条件下一锅法合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物的新方法.如图2 所示.

图2 化合物4 的合成方法及底物扩展Fig.2 Synthetic method and substrate scope of 4

1 实验部分

1.1 仪器与试剂FA1004 电子分析天平（上海天平仪器厂）；LTQ Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公 司）；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振仪（美国BRUKER 公司）；天平；GF-254 高效板薄层色谱硅胶板（青岛海洋化工厂）.

苯胺衍生物、苯甲醛衍生物、苯乙烯衍生物、氯化铁、三氟甲磺酸、乙酸、盐酸、氯化铝、对甲基苯磺酸、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯（EA）、石油醚（PE）、氘代氯仿(上海泰坦科技股份有限公司和上海浩鸿生物医药科技股份有限公司)，所用试剂均为分析纯或化学纯.

1.2 实验方法目标化合物4a～4l 的合成.取苯胺衍生物1(1 mmol)、苯甲醛2(1 mmol)和苯乙烯3(1 mmol)置于10 mL 反应试管中，加入FeCl3(x=10%)，加热至100 ℃反应2 h，TLC 监测反应进程.反应完成后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取3 次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后加入硅胶粉，旋干，柱色谱纯化(V(PE)∶V(EA)=100∶1)，制得目标化合物4，其中含有2 个未见报道的化合物，分别是4j 和4k.化合物4a～4l 核磁谱图见支撑文件.

2，4-二苯基喹啉(4a) 黄色油状液体;收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.33～8.30(m,1H),8.29～8.23(m,2H),8.12～7.96(m,1H),7.87(s,1H),7.77～7.75(m,1H),7.59(d,J=1.6 Hz,3H),7.58～7.54(m,4H),7.54～7.51(m,1H),7.51～7.48(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：155.8,148.0,147.7,138.5,137.3,129.0,128.5,128.4,128.2,127.7,127.5,127.3,126.5,125.2,124.6,124.5,118.2;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H16N [M+H]+,计算值282.127 7;实测282.127 4.

6-甲氧基-2，4-二苯基喹啉(4b) 黄色油状液体;收率86%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.32(d,J=7.1 Hz,2H),8.07(d,J=8.5 Hz,2H),7.98(s,2H),7.67～7.48(m,10H),2.45(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：154.8,147.9,146.7,138.6,137.7,136.3,131.9,129.5,129.4,128.8,128.7,128.5,127.2,125.0,123.9,118.8,21.4;HRMS(ESI-TOF)m/z:C22H18N [M+H]+,计算值296.143 4;实测 296.143 5.

5-甲氧基-2，4-二苯基喹啉(4c) 黄色油状液体;收率85%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.39～8.27(m,2H),8.02(s,1H),7.61～7.45(m,9H),7.43～7.31(m,1H),7.25(d,J=7.8 Hz,1H),4.04(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,154.1,148.4,140.0,138.8,137.9,129.5,129.4,128.7,128.6,128.5,127.3,126.9,126.1,119.0,116.7,108.8,55.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO [M+H]+,计算值312.138 3 实测 312.138 2.

4-苯基-2-(间甲苯基)喹啉(4d) 黄色油状液体;收率86%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.15(d,J=8.1 Hz,1H),7.93(s,1H),7.86～7(m,2H),7.69(s,1H),7.60～7.58(m,1H),7.46～7.25(m,7H),7.15(d,J=7.5 Hz,1H),2.35(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：155.9,147.9,147.7,138.5,137.4,137.3,129.1,129.0,128.5,128.4,127.6,127.5,127.3,127.2,125.2,124.6,124.5,123.6,118.4,20.5;HRMS(ESITOF)m/z: C22H18N [M+H]+,计算值296.143 4;实测296.143 5.

4-苯基-2-(对甲苯基)喹啉(4e) 黄色油状液体;收率88%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.23～8.19(m,3H),7.98(s,1H),7.86～7.73(m,2H),7.67～7.51(m,6H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),2.38(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,148.5,148.1,139.3,137.7,135.8,129.7,129.6,129.5,129.4,128.7,128.5,127.2,126.6,125.2,124.9,118.5,20.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18N [M+H]+，计算值296.143 4,实测296.143 2.

2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基喹啉(4f) 黄色油状液体;收率89%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.31(d,J=8.8 Hz,2H),8.12(d,J=8.4 Hz,2H),7.99(s,2H),7.84～7.74(m,2H),7.67～7.49(m,6H),7.09(d,J=8.8 Hz,2H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：160.7,155.4,148.4,148.1,137.6,130.9,129.7,129.2,128.8,128.7,128.5,126.3,125.2,124.8,118.3,114.2,55.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO[M+H]+,计算值312.138 3;实测 312.138 2.

2-(4-氟苯基)-4-苯基喹啉(4g) 黄色油状液体;收率85%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.42～8.23(m,2H),8.17(d,J=8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.90～7.79(m,2H),7.68～7.55(m,6H),7.38(t,J=8.8 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：154.7,148.7,148.0,137.4(d,J=1.4 Hz),135.0,130.0,129.9,129.6,128.7,ff128.6,126.8,125.2,124.9,118.6,115.8,115.6;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H15FN[M+H]+,计算值300.118 3;实测 300.118 4.

4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉(4h) 黄色油状液体;收率87%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.37～8.29(m,2H),8.17(d,J=8.3 Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),7.86～7.75(m,6H),7.64～7.46(m,2H),7.17(d,J=8.7 Hz,1H),3.87(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：159.6,155.7,148.2,148.3,138.6,130.9,129.7,129.6,128.8,127.3,1 266,125.3,125.2,118.6,114.2,55.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO [M+H]+,计算值312.138 3;实测312.138 2.

4-(4-氯苯基)-2-苯基喹啉(4i) 黄色油状液体;收率82%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.34(d,J=7.3 Hz,2H),8.18(d,J=8.3 Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(t,J=8.4 Hz,2H),7.71～7.64(m,4H),7.61～7.50(m,4H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,148.1,147.3,138.4,136.3,133.5,131.4,129.9,129.8,129.7,128.8,128.7,127.3,126.9,125.0,124.8,118.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H15ClN [M+H]+,计算值316.088 8;实测 316.088 7.

5-甲氧基-4-苯基-2-(邻甲苯基)喹啉(4j) 黄色油状液体;收率87%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：7.62～7.48(m,8H),7.42(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H),7.38～7.32(m,3H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),4.00(s,3H),2.44(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：157.4,155.7,147.6,140.2,139.7,137.7,135.7,130.7,129.9,129.5,128.6,128.5,128.4,126.9,125.9,125.5,122.5,116.6,108.6,55.9,20.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C23H20NO [M+H]+，计算值326.153 9,实测326.153 8.

2-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-4-苯基喹啉(4k) 黄色油状液体;收率86%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.14(s,1H),8.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.86(d,J=1.2 Hz,1H),7.77～7.70(m,1H),7.66～7.52(m,6H),7.35～7.18(m,2H),3.97(d,J=1.1 Hz,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：160.3,156.0,149.9,148.3,138.0,137.8,136.6,136.1,129.9,129.4,128.7,128.5,128.7,126.9,126.4,124.7,119.9,119.1,116.4,107.8,55.5,19.3,19.2;HRMS(ESI-TOF)m/z: C24H22NO[M+H]+，计算值340.169 6,实测340.169 5.

4-苯基-2-(噻吩-2-基)喹啉(4l) 黄色油状液体;收率83%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.11～8.10(m,3H),7.85～7.71(m,3H),7.67～7.34(m,6H),7.26～7.17(m,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：151.6,148.5,147.8,144.7,137.3,130.0,129.7,129.5,128.9,128.7,128.6,127.5,126.5,125.4,125.1,117.6;HRMS(ESI-TOF)m/z: C19H14NS[M+H]+,计算值288.084 1;实测 288.084 2.

2 结果与讨论

2.1 反应条件的筛选优化在2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成中，以苯胺1a、苯甲醛2a 和苯乙烯3a 作为模板反应，对反应条件进行初步优化，结果见表1.首先，在90 ℃下无溶剂无催化剂反应2 h，TLC 监测发现没有目标产物点生成.加入酸后监测到有目标产物点，其中FeCl3作为催化剂监测到的产率最高为87%.其次，对溶剂进行筛选，发现加入溶剂后反应产率出现下降，无溶剂时产率最佳.然后，升温至100 ℃后产率提升至92%，继续升温产率没有明显增加.最后，为了验证氧气参与氧化芳构化过程，我们在惰性气氛下反应未捕获到产物（序号15）.同时也调整了反应时间，发现加热2 h 和2.5 h 得到的4a 的量相等.最终确定的最佳反应条件为：苯胺1a(1 mmol)、苯甲醛2a(1 mmol)和苯乙烯3a(1 mmol)，无溶剂，FeCl3为催化剂，100 ℃下反应2 h，以92%的产率得到目标产物4a.

表1 合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物4a 条件筛选aTab.1 Optimization of reaction conditions for the synthesis of 4aa

2.2 反应底物的扩展在上述优化后的最佳反应条件下，通过改变3 个组分芳环上不同取代基对合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物3a 的反应进行普适性研究.结果表明，当R1，R2，R3为供电子基团时，对反应产率没有明显影响.同时研究了空间位阻对反应的影响，当邻位、间位、对位取代时也能以良好的产率得到目标产物.同时，R2上取代基为吸电子基团(F)时，能以85%的收率得到目标化合物.当R3为卤素取代(Cl)时亦有良好的反应性，且产率能达到82%.此外，当苯胺为间位取代、苯甲醛为邻位取代时能得到目标产物，反应产率并没有降低.最后，研究了苯胺上间位取代和苯甲醛双取代的三取代衍生物，杂环类噻吩-2-甲醛，均兼容性良好.

2.3 机理以苯胺1a、苯甲醛2a 和苯乙烯3a 作为反应原料，在最佳反应条件下合成化合物4a.对该反应的机理进行探讨(图3).首先，苯胺1a 和2a在FeCl3催化下，脱水形成亚胺中间体4，再与苯乙烯3a 进行[4+2]环加成形成未芳构化的中间体6，经过分子内氧化芳构化生成目标产物4a.

图3 可能的反应机理Fig.3 Possible mechanisms

3 结语

本文发展了一种以Lewis 酸FeCl3为催化剂催化芳基胺、芳香醛与芳基乙烯三组分一锅法无溶剂合成2，4-二芳基取代喹啉类衍生物的方法.该反应以易得反应原料为起始物，实现了三组分一锅法无溶剂制备目标化合物，反应条件绿色、路线简洁、产率良好且原子经济性高、底物普适应性强等特点，为喹啉衍生物的合成提供了新思路.该方法与传统的喹啉合成策略相比有较大的改进和提高.