121例儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床分析

赵 巍 何云燕

(1 广西医科大学研究生学院,广西南宁市 530021;2 广西医科大学第一附属医院儿科,广西南宁市 530021)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是一种较少见的疾病,主要表现为骨髓来源的朗格汉斯细胞异常增生[1],患者以<8岁的儿童多见[2]。目前,LCH的发病机制仍不明确,可能与克隆增殖等因素相关[3],其临床表现多样,如典型皮疹、肝脾及淋巴结肿大、外耳道流脓、血细胞减少等,且存在病死率和复发率高等特点[4]。近年来,随着临床分类、分型标准的修订和治疗方案的改进,LCH患儿的预后得到了较大改善,但对于合并有危险因素的LCH患儿,其治疗效果及预后仍不理想。目前临床上对影响该病生存时间的危险因素仍存在很多争议,这会直接影响个体化治疗方案的制订与预后的评估。因此,本研究探讨影响儿童LCH预后的危险因素,以期为LCH患儿的临床个体化治疗与预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2008年1月1日至2019年8月1日在广西医科大学第一附属医院儿科住院治疗的121例LCH患儿的临床资料。纳入标准:(1)符合LCH诊断标准[5];(2)病历资料完整;(3)化疗前均接受病理检查;(4)配合随访。排除合并其他恶性肿瘤的患儿。所有患儿均按照LCH-Ⅲ方案进行治疗[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集:收集LCH患儿的年龄、性别、临床分类、重要器官受累情况、是否规律化疗等一般临床资料。临床分类[6]:根据患儿受累脏器或受累系统数量,分为单系统LCH(single system LCH,SS-LCH)和多系统LCH(multiple system LCH,MS-LCH),SS-LCH为有1个脏器或系统受累,MS-LCH为有2个及以上脏器或系统受累。器官受累诊断标准:(1)血液系统受累,外周血血红蛋白水平<10 g/L,或白细胞计数<4×109/L,或血小板计数<100×109/L,伴或不伴骨髓受累;(2)脾脏受累,超声证实脾脏左锁骨中线肋下≥2 cm;(3)肝脏受累,超声证实肝脏右锁骨中线肋下≥3 cm和/或肝功能受损,或经组织病理诊断;(4)肺脏受累,CT证实肺典型改变,或经组织病理/细胞学诊断;(5)骨组织受累,PET/CT影像学检查及病灶骨组织病理活检证实;(6)中枢神经系统受累,颅面部、眼眶、眼球或耳部受累。坚持全程化疗者为规律化疗,中途退出化疗者为不规律化疗。

1.2.2 病理检查:全部患者均于化疗前取病灶组织进行病理检查。初诊[7]:光镜下可见典型的LCH细胞。诊断[7]:在初诊基础上,以下4项中≥2 项指标阳性。(1)三磷酸腺苷酶阳性;(2)CD31/S-100蛋白阳性;(3)α-D-甘露糖酶阳性;(4)花生凝聚素受体阳性。确诊[7]:在初诊基础上,以下3项中≥1项指标阳性。(1)朗格素阳性;(2)CD1a抗原(T6)阳性;(3)电镜检查发现病变细胞内含Birbeck颗粒。

1.2.3 随访:以确诊时间为随访开始时间,并以患儿死亡作为研究终点,末次随访时间为2019年12月31日,采取电话方式进行随访,1个月随访一次,随访时间最短5个月,最长143个月,中位随访时间为43个月。生存时间定义为患儿发病至死亡的时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数表示;采用log-rank检验比较生存时间;采用COX回归模型(后退法)分析LCH患儿预后不良的影响因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况 随访截止时,共有82例(67.77%)患儿继续治疗,30例(24.79%)患儿死亡,9例(7.44%)患儿失访。121例LCH患儿生存时间为0.5～143个月,中位生存时间为27个月。

2.2 不同临床特征LCH患儿生存时间的比较 年龄、是否存在血液系统受累、是否存在脾脏受累、是否存在肝脏受累、是否存在肺脏受累、是否存在骨组织受累、临床分类及是否规律化疗均与LCH患儿的生存时间有关(均P<0.05);性别、是否存在中枢神经系统受累均与LCH患儿的生存时间无关(均P>0.05)。见表1。

表1 不同临床特征LCH患儿生存时间的比较

续表1

2.3 影响LCH患儿预后的COX回归分析 以121例LCH患儿的预后情况作为因变量,以所有临床特征作为自变量,进行COX回归分析(后退法),赋值情况见表2。结果显示,年龄≤2岁、男童、血液系统受累、未规律化疗均是LCH患儿预后不良的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值情况

表3 影响LCH患儿预后的COX回归分析

3 讨 论

LCH为一种较少见的疾病,可以发生在任何年龄段,但发病高峰年龄为1～4岁,其临床表现多样,轻者仅累及皮肤、骨骼,重者可累及肝、脾、肺、血液系统等重要器官和系统。明确LCH患儿预后的影响因素,对制订诊疗方案具有积极意义,从而有助于改善 LCH患儿的生活质量、延长生存时间、降低死亡率。然而,目前临床上对影响该病生存时间的危险因素尚未形成统一标准,难以准确评估LCH患儿的生存时间。因此,本研究探讨影响LCH患儿预后的危险因素。

本研究结果显示,性别为男是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P<0.05),这与法国LCH研究学组[8]的研究结果一致。本研究结果还显示,年龄≤2岁的LCH患儿较年龄>2岁的LCH患儿生存时间更短,且年龄≤2岁是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P<0.05),与既往研究结果[9-11]相似。洛杉矶儿童医院对132例LCH患儿的临床资料进行回顾性分析后发现,年龄<1岁的MS-LCH组患儿死亡风险较高[9]。有学者指出危险器官受累多见于≤2岁的LCH婴幼儿[10]。此外,还有研究显示,<4岁的LCH患儿无进展生存期较短[11]。

本研究结果显示,MS-LCH患儿较SS-LCH患儿生存时间更短(P<0.05),但临床分类不是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P>0.05),与罗琳琳等[12]的研究结果相似,但凌彦弢等[13]发现MS-LCH是影响成人LCH患者预后的独立危险因素。本研究31例SS-LCH患儿中,放弃治疗2例(6.45%),90例MS-LCH患儿中,放弃治疗17例(18.89%)。考虑到本研究中MS-LCH患儿放弃治疗的例数较多,MS-LCH是否为影响LCH患儿预后的独立危险因素,还需要进一步研究验证。

本研究有14例(11.57%)LCH患儿存在血液系统受累,其中位生存时间仅为1.93个月,短于无血液系统受累的LCH患儿生存时间(P<0.05),且COX回归分析结果显示血液系统受累是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P<0.05),这与法国LCH研究学组的临床研究结果一致[8]。此外,有38例(31.40%)LCH患儿存在肝脏受累,明显高于Braier等[14]报告的19.78%(36/182),但低于上海儿童医学中心吴方方等[15]报告的39.69%(52/131)。存在肝脏受累的LCH患儿的中位生存时间为6.83个月,存在脾脏受累的LCH患儿的中位生存时间为6个月,存在脾脏受累、肝脏受累的LCH患儿较无脾脏受累、无肝脏受累的LCH患儿生存时间更短(均P<0.05),但COX回归分析结果显示,脾脏受累及肝脏受累均不是影响LCH患儿预后的独立危险因素(均P>0.05),与法国LCH研究学组的研究结果[8]存在差异,可能与本研究病例数较少、放弃治疗的LCH患儿较多有关。

Ronceray等[16]回顾性分析420例MS-LCH患儿的临床资料发现,肺脏受累不是影响LCH患儿预后的独立危险因素,与本研究结果一致。本研究有8例患儿出现肺脏受累,多为1～3岁的幼儿,其中有5例患儿放弃治疗后死亡,3例坚持治疗的患儿中有2例存活,有1例死亡,中位生存时间仅为1.60个月。肺脏受累的LCH患儿较无肺脏受累的LCH患儿生存时间更短(P<0.05),但COX回归分析结果显示,肺脏受累不是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P>0.05)。有研究显示[17],肺脏受累在成人LCH患者中更为常见,且与吸烟存在相关性,而肺脏受累的LCH患儿预后是否与吸入二手烟有关还有待研究证实。

既往研究对于骨组织受累是否影响LCH患儿预后也存在争议。张莉等[18]的临床研究显示,81.3%(91/112)的LCH患儿存在骨组织受累,其中脊柱受累最常见,而脊柱受累中以胸椎、腰椎及颈椎受累多见,单纯骨组织受累的LCH患儿预后较好,与本研究结论相似。本研究有84例患儿存在骨组织受累,其中75例患儿规律化疗,化疗后有6例患儿死亡,9例患儿放弃治疗后死亡,中位生存时间为32.83个月,长于无骨组织受累的LCH患儿的中位生存时间(P<0.05),但COX回归分析结果显示,骨组织受累不是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P>0.05),与Totadri等[19]的研究结果不一致,可能与本研究为单中心研究、样本量较小有关。

LCH患儿中枢神经系统受累以垂体受累最为多见,可引起中枢性尿崩症、生长迟缓等内分泌功能异常表现[20]。本研究有9例患儿(1例SS-LCH、8例MS-LCH)存在中枢神经系统受累,7例接受规律化疗的患儿中仅1例患儿(MS-LCH)死亡,而2例患儿(MS-LCH)放弃治疗后均死亡,存活的6例患儿均合并尿崩症,均在服药后控制理想。本研究结果显示,有无中枢神经系统受累对LCH患儿的生存时间无影响(P>0.05)。而Kilpatrick等[21]发现LCH相关尿崩症的复发率高,严重影响LCH患儿的生存时间,与本研究结论相反,可能与本研究为单中心研究、样本量较小、人群选择存在偏倚有关。本研究还发现,未规律化疗是影响LCH患儿预后的独立危险因素(P<0.05),接受规律化疗可以改善LCH患儿的预后,延长患儿的生存时间,与韩晓丹等[22]的研究结果相似。还有研究表明,6周初始化疗无效是影响LCH患儿预后的独立危险因素[12],进一步提示化疗是影响LCH患儿预后的重要因素。

综上所述,年龄≤2岁、性别为男、血液系统受累、未规律化疗均是影响LCH患儿预后的独立危险因素。临床上应该重点关注该类患儿,及时制订个体化治疗方案并正确评估预后。本研究部分结论与既往研究结论不一致,可能与本研究为单中心研究、样本量较小有关,也可能与中途放弃治疗的LCH患儿较多、人群选择存在偏倚等有关,今后还需要进行多中心、大样本的研究进一步验证。