利格列汀联合缬沙坦对糖尿病肾病的影响

郑子楷

(惠安县医院,福建 泉州 362100)

糖尿病肾病即糖尿病肾小球硬化症,是最常见、严重慢性微血管并发症,常伴神经病变、网膜病变。无论是1型糖尿病还是2型糖尿病,30%～40%的糖尿病人会出现肾脏损害。临床主要表现为持续性蛋白尿和/或进行性下降的GFR。近年糖尿病及糖尿病肾病(DKD)发病率上升,据中华医学会肾脏病分会的初步统计,在我国血透的病人中,DKD已占据第二位,仅次于肾小球肾炎。积极预防及延缓DKD发生、发展意义重大。蛋白尿为该病早期的实验室检查中最具有临床特征的主要表现形式,而且在病情的不断变化与进展之下,导致了患者的肾功能出现了严重的减退,并导致机体出现了水肿、高血压、电解质紊乱、酸碱平衡失调等相关的临床症候群,晚期因肾小球滤过率的逐渐降低,多数肾小球出现了硬化,最终进入了不可逆的终末期肾病阶段,对患者的健康和生命形成巨大的威胁,而且治疗更加棘手,使背负沉重经济负担。早期糖尿病肾病对机体产生的相关危害性较小,如果可以在疾病早期及时的接受相应的治疗,可以很好的减缓疾病的相关并发症发生。因此及时防治对于延缓进展意义重大。目前,糖尿病肾病在强化控制血糖的同时寻求新型保护肾功能的治疗方法已成为目前的研究热点之一。利格列汀作为5种二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制剂之一,是目前临床常用的一类较新型的降糖药物,不仅能降低患者糖化血红蛋白水平0.5%～1%,同时还能具有潜在的肾脏保护作用,而且总体不良反应率低。本研究主要分析在传统ARB药物缬沙坦及降糖药治疗2型糖尿病肾病的基础上,进一步联合利格列汀的临床疗效,获得结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月—2018年3月治疗的80例2型糖尿病肾病患者,对照组(40例)和观察组(40例),并采用不同药物进行治疗,分组后两组基本资料为:对照组40例,男性24例,女性16例,年龄分布在40～70岁之间,平均年龄为(56.2±2.4)岁。观察组40例,男性,25例,女性15例,年龄分布在46～72岁之间,平均年龄为(57.8±2.5)岁。纳入标准:①根据WHO诊断标准诊断为2型糖尿病,糖尿病病程大于5年,HbA1c7.4%～10.4%;②根据Mogensen分期标准为糖尿病肾病,显性白蛋白尿,尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200μg/min,UACR>300mg/g, GFR下降,伴水肿和高血压,肾功能开始出现减退。排除标准:①近期有用过此类药物者;②急慢性胰腺炎病及有重要脏器疾病者;③妊娠或哺乳期、感染、外伤、酮症酸中毒等。④非糖尿病引起的肾病患者或合并有对肾功能及尿蛋白有影响的疾病,如肿瘤、泌尿道感染、服用肾毒性药物;⑤合并有严重心、肝、肺疾病者;⑥对试验药物过敏者或不耐受者。两组患者均签署治疗知情同意书(排除治疗用药禁忌症),两组一般资料均衡可比P>0.05。

1.2 方法

对照组予糖尿病标准能量饮食,适量运动,限制蛋白质摄入,给予优质蛋白0.8g/(kg·d)。缬沙坦胶囊80mg/日,晨起空腹顿服;在此基础上使用甘精胰岛素+谷赖胰岛素进行治疗,予睡前及三餐前分别皮下注射甘精胰岛素(来得时)及谷赖胰岛素,可选择腹部等部位皮下注射给药,临床使用控糖效果调节剂量。连续治疗时间为24周。

观察组患者在对照组基础上加用利格列汀进行治疗:采用口服方式给药,给药剂量为5mg/d。连续治疗时间为24周。

1.3 观察及判定标准

生化及肾功能指标选择检测空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小时尿蛋白定量(24h-Upro)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 生化及肾功能变化情况

生化及肾功能比较治疗前,两组空腹、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小时尿白蛋白排泄率(24h-Upro),差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组空腹、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小时尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平均低于治疗前,且观察组的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小时尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平更低(P<0.05)。见表1。

表1 生化及肾功能变化情况

2.2 用药安全性分析

观察组在应用利格列汀治疗期间总体安全性良好,用药初期出现过2例轻微的一过性上腹胀反应,但均自行缓解。两组未见明显严重不良反应。

3 讨论

糖尿病肾病是属于在糖尿病的后期中所出现并发症的一种类型,常发生于糖尿病患者平素血糖控制欠佳身上,发生糖尿病肾病时,多数的患者中,也常伴随着的合并出现了在其他器官或系统中所存在的相关微血管病变的发生,比较常见的合并症如视网膜或周围神经病变等疾病的类型,其中对于在蛋白尿水平的分析下,则是与疾病的病程进展的相关关系分析下是十分密切的结果,在慢性肾衰竭的发生、发展中起着重要的作用。蛋白尿的产生,是不代表着在肾小球滤过中的屏障分析上出现的障碍结果,同时持续大量的蛋白尿对间质肾小管会造成严重的损伤,可导致肾脏损害及纤维化。蛋白尿的出现还表示在患者中,发生了显著的全身血管内皮功能性的障碍结果,与心血管疾病呈现出一种密切相关的结果,因此在临床治疗中,在控制患者血糖的同时应尽早治疗控制患者的肾病症状,特别是蛋白尿水平。二肽基肽酶(DPP-4)是一种在人体内各组织广泛分布的一个多功能的细胞表面Ⅱ型糖蛋白,是一种细胞表面丝氨酸二肽酶,也是一种蛋白水解酶,在血液循环中也有活性形式,可水解胰高血糖素样多肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)。而GLP-1具有促胰岛素分泌, 增加胰岛素敏感性,并可以达到较为理想的对于胰岛α细胞的抑制性作用,从而获得较为理想的减少了机体中的胰高血糖素所产生的结果,可达到较为理想的对于食欲的控住,进而获得了较为理想的摄食量的减少结果,还可延缓胃排空,增加饱腹感;减少了在肝糖元中的合成与相关的能量所存在的储存,延缓对于DN的微血管并发症进展的减轻,并对于DN肾脏功能损害症状的改善等。国外研究发现对GLP-1受体激动剂的治疗,在动物实验中证明其对肾脏是具有相关的保护作用[1];随后的临床研究分析中发现GLP-1不但能在糖尿病肾病患者中减少蛋白尿的排泄,还能达到延缓2型糖尿病肾病的进展[2]。GLP-1不仅存在于机体中的胰腺、肠和视丘下部等部位上,也同时存在机体的肾脏当中。目前认为GLP-1可以完成对于钠的排泄调节作用[1]、降低身体中的血管紧张素Ⅱ的活性[3]及发挥其有效的抗氧化和抗炎作用。但人体内的GLP-1成分,是极容易在人体当中发生降解的,它在人体当中,则易被DPP-4代谢而失去了一定的活性,并被肾脏所清除,其在人体内的生物半衰期大致在1～2min[4]。体内GLP-1的不足在糖尿病及其相关并发症的发生、发展中起了重要的作用。DPP-4抑制剂通过模拟DDP4底物来竞争性抑制DPP-4水解GLP-1,从而发挥降糖及保护肾脏作用,是一类相对新型的降糖药物[5]。其中DPP-4抑制剂类降糖药的代表药物之一利格列汀,具有多种优点,如降糖效果佳、安全性高、适应证广等,可对糖尿病肾病各期血糖控制[6]。近年来,临床试验及动物研究均发现,对保护肾脏、降低蛋白尿及延缓进展,DPP-4抑制剂对其起到了积极作用[7]。利格列汀可选择性的与DDP-4结合,放缓机体内GLP-1的降解速度,保持的GLP-1的结果和功能完整性,延长降糖作用效果。因此推测,DPP-4抑制剂的部分保护肾脏机制是通过提高了在循环中的GLP-1水平,从而达到减轻患者糖尿病肾病的进程。国外有学者分析,DDP-4的抑制剂在降尿蛋白等方面与血糖下降可达到较为理想状态,与血管内皮细胞损伤的结果有着关联;另一方面,通过增加GLP-1的水平可达到抑制血管内皮细胞炎症反应。另有研究表明,利格列汀还可通过抑制基质细胞衍生因子-1(SDF-1),进一步延缓疾病进展[8]。利格列汀为DPP-4抑制剂之一,其仅5%经肾脏排泄。无需剂量调整[9]。在临床试验表明,利格列汀或与其他降糖药物联合,均能改善血糖控制[10-12]。且使用DPP-4抑制剂,不会增加心血管事件风险[13]。

缬沙坦为常用的控制血压药物,是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,对增强肾脏血流量和提高肾小球的滤过率发挥了一定的作用,可降低蛋白尿的排出,进而改善肾功能,延缓肾小球恶化[14],同时兼具有良好的降压效果。缬沙坦替代血管紧张素Ⅱ与ATⅠ受体亚型高亲和性结合,从而阻断血管紧张素Ⅱ的作用,并且其为选择性与ATⅠ受体结合,缬沙坦在其他受体无亲和力,不抑制人体血浆肾素,亦不阻断离子通道。其不仅选择性地竞争与血管紧张素Ⅱ受体结合以降低血压,还可对肾小球的血流动力学起到调节性作用,达到降低肾小球内“三高”的状态,即高压、高滤过和高灌注,并可通过非血流动力学作用减缓肾小球硬化发展和独立降压之外的肾脏保护作用(如减少蛋白尿的排泄和减缓eGFR的下降)。因此运用于临床治疗糖尿病肾病效果肯定,可以减缓糖尿病肾病患者进展为终末期肾脏病。

根据本文研究可以发现,虽然采用上述两种治疗方案均可取得较好的临床效果,但采用利格列汀联合缬沙坦治疗2型糖尿病肾病具有更好的临床疗效和较低的副作用,尤其在对于患者的血肌酐及24h尿蛋白水平改善等方面,所获得的作用效果更为的明显,充分表明该药的有效性和安全可靠性。

综上所述,DPP-4抑制剂药利格列汀,是一种具有多种作用机制,并且为相对较为新型的一种降糖药物,其在吸收后不仅可以达到控制2型糖尿病患者血糖水平,还具有对于肾脏的保护作用。在治疗2型糖尿病肾病时采用利格列汀联合缬沙坦具有疗效确切,不良反应低等特点,并且治疗方式便捷,在方便治疗同时提高保护效果。但本研究样本量少,尚需进一步扩充研究样本,提供更加可靠的循证医学证据。