解痉定喘方治疗咳嗽变异性哮喘的临床疗效研究

张瑞， 徐卫方， 许国博， 张羽若

[1.广州中医药大学深圳医院（福田），广东深圳 518000；2.广州中医药大学第六临床医学院，广东深圳 518000]

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是慢性咳嗽的最常见原因[1]，其特征表现为咳嗽是唯一或主要症状以及气道过度反应，没有典型哮喘中所见的明显的喘息或呼吸短促症状。目前研究认为，CVA 的发病机制多与气道嗜酸性炎症反应、气道高反应性[2]相关。需要引起重视的是，30%～40%的CVA 可发展为典型哮喘[3]，因此，及早对CVA 的诊断与治疗不容忽视。美国胸科医师学会（ACCP）指南和我国支气管哮喘防治指南2020年版[3-4]均推荐使用吸入糖皮质激素（ICS）或联合支气管舒张剂治疗CVA，然而患者对ICS的反应因人而异，有些CVA患者对ICS加支气管扩张剂治疗无效；并且在临床上常常观察到应用ICS有一定的不良反应，如ICS的长期应用会引起声音嘶哑、口腔溃疡等[5]，且容易复发。CVA在中医学中应归属于“咳嗽”“哮病”等范畴，具有慢性反复性咳嗽、咽痒、刺激性干咳等临床特点[6]。中医学对该病的认识历史悠久，论治理论丰富，在CVA 的诊治上有独特的优势，具有“因地制宜”和“因人制宜”的个体化治疗特点。本课题组的徐卫方教授结合岭南地区气候湿热、人群体质偏痰湿的特点并结合自身临床实践经验，创立了院内协定方“解痉定喘方”治疗CVA，在临床中获得良效。为进一步评价解痉定喘方的疗效和安全性，本研究以广州中医药大学深圳医院（福田）2021 年1 月至2022 年6 月门诊收治的104 例CVA 患者为研究对象，观察解痉定喘方治疗CVA 风邪犯肺兼痰热证患者的疗效，并与常规西药治疗作比较，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月至2022年6月在广州中医药大学深圳医院（福田）肺病科/呼吸与重症医学科门诊就诊的CVA 风邪犯肺兼痰热证患者，共104例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为中药组51例和对照组53例。本研究符合医学伦理学要求并已通过广州中医药大学深圳医院（福田）伦理委员会的审批备案。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[7]中CVA 的诊断标准：①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或最大呼气流速（PEF）平均变异率＞10%，或支气管舒张试验阳性；③抗哮喘治疗有效；④排除其他原因诱发的慢性咳嗽。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定风邪犯肺兼痰热证的辨证标准，临床表现为反复发作性咳嗽，咽痒即咳，或欲咳，或呛咳阵作，感冒后、遇冷空气或刺激性气体等因素突然发作或加重，或夜卧晨起咳剧，咳白痰，或咳黄痰，舌苔白腻或黄腻，脉浮或弦或滑。主症：咳嗽，包括咳嗽次数，咳嗽严重程度。次症：咽痒，咳痰，胸闷气短，气喘气急。舌象：舌苔白腻或黄腻。脉象：脉浮或弦或滑。具备主症并结合次症、舌脉即可诊断。由副主任医师职称及以上的中医师进行辨证。

1.3 纳入标准①符合上述CVA 的西医诊断标准；②中医证型为风邪犯肺兼痰热证；③年龄为18 ～75 岁，男女不限；④自愿参加本研究并签署相关知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②过去4 周内有上呼吸道感染或其他严重合并症的患者；③已知对本研究所用药物组成成分过敏的患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤未规范用药或中途退出研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 中药组 给予解痉定喘方治疗。药物组成：法半夏10 g、苦杏仁10 g、厚朴10 g、蜜麻黄5 g、炙紫菀15 g、炙款冬花15 g、紫苏梗15 g、防风10 g、蝉蜕5 g、炒僵蚕15 g、枇杷叶15 g、竹茹15 g、地龙15 g。随症加减：咳嗽剧烈者，加代赭石15 g；肺热、咳黄痰者，加黄芩10 g；痰多痰涌者，加化橘红15 g；胸闷喘逆者，加紫苏子10 g、白果仁10 g。上述中药均由广州中医药大学深圳医院（福田）中药房提供并统一煎煮。每日1剂，常规煎取400 mL并分装为2袋，分2次于早晚温服，每次200 mL。疗程为8周。

1.5.2 对照组 给予西医常规治疗，即根据全球哮喘防治倡议（GINA）指南[9]中推荐使用的ICS+福莫特罗的治疗方案。用法：布地奈德福莫特罗粉吸入剂（商品名：信必可都保，生产企业：AstraZeneca A B，每吸含布地奈德160 μg+二水合富马酸福莫特罗4.5 μg）吸入，每次1吸，每日2次，吸入后用清水或碳酸氢钠稀释液漱口。疗程为8 周。

1.6 观察指标

1.6.1 咳嗽症状积分 参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[7]，对日间咳嗽和夜间咳嗽症状分别进行评分，其分值相加为咳嗽症状积分；分值越高，表示咳嗽程度越严重。分别于治疗前与治疗8 周后各评价1次。

1.6.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]和《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[10]制定中医证候评分量表，包含咳嗽程度、咳痰次数、咽痒、胸闷、气喘5 个方面，根据严重程度分无、轻度、中度、重度4 个等级，分别计为0、1、2、3 分；舌苔、脉象不计分。分值越高，表明症状越严重。分别于治疗前与治疗8周后各评价1次。

1.6.3 生活质量评估 采用中文版莱切斯特咳嗽问卷（LCQ-MC）[11]评分评估患者的生活质量，具体包括生理（8项）、心理（7项）和社会（4项）3个维度共19 个条目，总分为3～21 分；分值越高，表示生活质量越好。分别于治疗前与治疗8 周后各评价1 次。

1.6.4. 肺功能和气道炎症指标检测 采用德国JAEGER 公司生产的肺功能测定仪和瑞典奈尔斯（NIOX）一氧化氮测定仪，由广州中医药大学深圳医院（福田）肺功能室专业检测技师检测肺功能指标第一秒用力呼气容积（FEV1）和气道炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）数值。分别于治疗前与治疗8周后各评价1次。

1.6.5 咳嗽缓解时间 门诊复诊记录2 组患者咳嗽缓解时间（咳嗽症状积分≤2 分，且保持48 h 及以上），观察2 组患者咳嗽症状明显改善时间点的差异。

1.6.6 安全性评价 观察2 组患者的不良反应发生情况，监测2组患者的肝、肾功能，以评价2组治疗方案的安全性。

1.7 中医证候疗效评价标准参照《中医临床病证诊断疗效标准》[12]制定中医证候疗效判定标准。采用尼莫地平法计算中医证候积分减少率（疗效指数）：疗效指数＝（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。临床控制：疗效指数≥90%；显效：70% ≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。控显率=（临床控制例数+显效例数）/总病例数×100%；总有效率=（临床控制例数+ 显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法通过Excel 记录数据，采用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较中药组51例患者中，男14 例，女37 例；年龄18～75 岁，平均年龄（41.72±11.96）岁。对照组53例患者中，男18例，女35 例；年龄18～75 岁，平均年龄（42.47 ±13.44）岁。2 组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者中医证候疗效比较表1 结果显示：治疗8 周后，中药组的控显率和总有效率分别为76.47%（39/51）、92.16%（47/51），对照组分别为56.60%（30/53）、81.13%（43/53），组间比较，中药组的控显率（χ2检验）、总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者中医证候疗效比较Table 1 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后咳嗽症状积分比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的咳嗽症状积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的咳嗽症状积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且中药组的降低作用明显优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后咳嗽症状积分比较Table 2 Comparison of cough symptom scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

表2 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后咳嗽症状积分比较Table 2 Comparison of cough symptom scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

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2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且中药组的降低作用明显优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

表3 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较

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2.5 2组患者治疗前后LCQ-MC评分比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的LCQ-MC 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的LCQ-MC评分均较治疗前明显升高（P＜0.01），且中药组的升高作用明显优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后中文版莱切斯特咳嗽问卷（LCQ-MC）评分比较Table 4 Comparison of Leicester cough questionnaire（LCQ-MC）life quality scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

表4 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后中文版莱切斯特咳嗽问卷（LCQ-MC）评分比较Table 4 Comparison of Leicester cough questionnaire（LCQ-MC）life quality scores between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较

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2.6 2组患者治疗前后肺功能指标FEV1 值比较表5 结果显示：治疗前，2 组患者的FEV1 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的FEV1 值均较治疗前升高（P＜0.05或P＜0.01），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后第一秒用力呼气容积（FEV1）比较Table 5 Comparison of forced expiratory volume in one second（FEV1）between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，L）

表5 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后第一秒用力呼气容积（FEV1）比较Table 5 Comparison of forced expiratory volume in one second（FEV1）between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，L）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较

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2.7 2 组患者治疗前后气道炎症指标FeNO 水平比较表6 结果显示：治疗前，2 组患者的FeNO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的FeNO 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05 或P＜0.01），且中药组的降低作用明显优于对照组，组间治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后呼出气一氧化氮（FeNO）水平比较Table 6 Comparison of fractional exhaled nitric oxide（FeNO）between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，ppb）

表6 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者治疗前后呼出气一氧化氮（FeNO）水平比较Table 6 Comparison of fractional exhaled nitric oxide（FeNO）between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）before and after treatment（±s，ppb）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.8 2 组患者咳嗽缓解时间比较表7 结果显示：中药组的咳嗽缓解时间为（8.96 ± 4.57）d，较对照组的（19.17±8.71）d明显缩短，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者咳嗽缓解时间比较Table 7 Comparison of duration of cough remission in patients between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）（±s）

表7 2组咳嗽变异性哮喘（CVA）患者咳嗽缓解时间比较Table 7 Comparison of duration of cough remission in patients between the two groups of patients with cough variant asthma（CVA）（±s）

注：①P＜0.01，与对照组比较

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2.9 安全性评价治疗过程中，仅对照组2 例患者出现声音嘶哑情况，1例患者出现心慌症状，休息后可自行缓解外，其余患者均无明显不良反应发生，且2组患者的肝、肾功能等安全性指标均无明显变化。

3 讨论

近年来，随着基层医生对咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）认识的提高以及自然环境和社会环境的变化，CVA 的发病率及诊出率正逐年升高，慢性咳嗽中病因为CVA 的占比居高不下。早期明确CVA 的诊断并给予尽早治疗对阻遏其转变为典型支气管哮喘和改善其预后均具有重要的临床意义。嗜酸性粒细胞浸润引起气道炎症和气道高反应性，可能是CVA 的发病机制。糖皮质激素（ICS）可通过减轻嗜酸性粒细胞炎性浸润来改善哮喘症状[13]，然而有些CVA 患者对吸入性ICS治疗无效，且随着时间的推移，与临床获益的相关性降低可能导致长期或更高剂量的皮质类固醇的使用，从而增加相关不良事件发生的风险[13]。支气管扩张剂如福莫特罗可改善呼吸道高反应性，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可控制气道炎症，这两种药物虽然可以有效缓解CVA 的刺激性咳嗽等临床症状，但研究[14]发现二者可能会引起胃部不适和神经系统反应。此前已有研究[15]表明，使用中药治疗CVA 的不良事件较ICS、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂少，安全性高。

《素问·玉机真藏论》[16]云：“风者，百病之长也。今风寒客于人，……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气”。中医认为，肺为华盖，主气，司呼吸，上与气道、咽喉相连，外与皮毛相合，而风邪常从口鼻、皮毛入侵，故邪风入体，首先犯肺。肺卫受邪，宣发与肃降的功能被碍，气机宣发与肃降不利，肺气上逆，上逆则咳，咳甚气道挛急则发为喘咳。徐卫方教授在临床中发现，CVA 常突然发作、反复发作，且常继发于感冒之后；追溯病史，伴有皮肤瘙痒、痒疹、湿疹、过敏性鼻炎既往史的患者不在少数；临床常表现为CVA 发作时咳嗽阵作，遇冷风、空调咳嗽加剧以及对油烟等刺激性气体敏感，并常伴有咽痒、鼻塞等症状，这些临床特点及症状表现，均与风邪“善行而数变”“痒则为风”“风盛则挛急”的特点相符。因而“风邪”是CVA 发作的重要病理因素之一，治疗CVA 时应将“风邪”作为重要靶点。

同时，遵循中医经典的用药原则，徐卫方教授认为在治疗CVA 的过程中不应忽视环境因素的影响。《素问·异法方宜论》[16]载：“南方者，天地所长养，阳之所盛处也。其地下，水土弱，雾露之所聚也。其民嗜酸而食胕，故其民皆致理而赤色，其病挛痹……中央者，其地平以湿，天地所以生万物也众。其民食杂而不劳，故其病多瘘厥寒热。……故圣人杂合以治，各得其所宜。”系统描述了所处环境对形成特定的体质及疾病特性有着重大影响。地理因素方面，岭南地区不同于高山及平原地区，地势低卑，雨水丰富，常受东南暖湿气流影响，气候炎热，热气蒸腾雾化，潮湿之气常盛，在这种环境生活日久，人的生理功能和病理变化都会受到影响，从而形成岭南地区人群特有的体质特点。有调查研究[17]发现，岭南地区人群属痰热体质者居多。饮食因素方面，岭南盛产瓜果与鱼虾蟹贝等性寒之品，并且岭南人喜饮凉茶，独特的饮食习惯易损其脾气，伤及脾阳，导致脾气不足，水液运化失司而痰湿内生，故临床常见CVA患者舌苔多腻，脉象多滑。

定喘汤出自《摄生众妙方》，为治疗热哮的代表方。研究发现，定喘汤治疗热哮型哮喘具有良好疗效[18]，在治疗CVA 方面具有多成分、多靶点、多通路的特点[19]，具有一定的抗氧自由基损伤和抗炎等作用[20]。徐卫方教授结合在岭南地区多年的临床观察和实践经验，认为“风、痰、热”是岭南地区CVA 发病的主要病理因素，故以“祛风解痉定喘法”作为治疗大法，以“祛风解痉，清热化痰”为治疗原则，在借鉴学习定喘汤的基础上，创立“解痉定喘方”治疗CVA。方中用蜜麻黄开宣肺气、透邪外出；杏仁宣肺平喘，降气止咳；佐以枇杷叶肃降上逆之肺气；蝉蜕、僵蚕、地龙归肺经，质地轻扬，性能升散，善透解上焦肺卫之邪，同时伍以防风祛散外风，解内风之挛急；炙紫菀、炙款冬花为止咳经典药对，具有性温而不热、质润而不致寒的特点，能制约诸药辛燥之气；针对岭南人易痰易湿体质，选用治痰要药半夏，合厚朴、紫苏梗，取半夏厚朴汤之意，以通畅气道，爽利咽喉，理气化痰；针对邪易热化特点，选用善清化热痰的竹茹，合枇杷叶肃清痰热；咳嗽剧烈者，加入代赭石以镇上逆之肺气。全方升降并用，顺应肺的生理功能特点，使肺的宣发肃降恢复正常，从而达到气机调畅、咳喘自平的目的。

现代药理学研究表明，麻黄中含有多种生物碱，其中麻黄碱可以舒张支气管平滑肌，具有解痉平喘效果，伪麻黄碱具有抗炎、抗变态反应作用[21]；苦杏仁可通过苦杏仁苷抑制呼吸中枢和肺组织的炎症反应而达到止咳平喘的作用[22]；蝉蜕有镇咳祛痰平喘、镇咳解痉的作用[23]；最新研究表明，地龙可能通过调节MMPs/TIMP-1 平衡，一定程度上改善气道重塑而治疗哮喘[24]；防风中的防风醇提取物具有抗过敏作用[25]；僵蚕的主要化学成分槲皮素[26]具有抗炎和免疫调节特性[27]；半夏的有效镇咳成分生物碱，具有显著的止咳作用[28]；厚朴的主要成分厚朴酚具有抗氧化及抗炎作用[29]；紫菀—冬花药对作为整体配伍使用后可显著提高抗炎效果[30]，且款冬花可以有效降低紫菀的肝毒性[31]。由此可见，解痉定喘方可以镇咳抗炎，改善患者咳嗽症状；也可以解痉平喘，改善气道重塑。

本研究结果显示：治疗8周后，中药组的控显率、总有效率和总体疗效均优于对照组，且中药组对中医证候积分、咳嗽症状积分、中文版莱切斯特咳嗽问卷（LCQ-MC）评分、气道炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）水平的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。结果表明应用解痉定喘方治疗CVA 风邪犯肺兼痰热证患者疗效确切，在减轻患者症状，降低气道反应性，提高患者生活质量，改善患者体质方面，较使用吸入性糖皮质激素有明显优势；而从肺功能评价方面，2组患者治疗后的第一秒用力呼气容积（FEV1）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与CVA 患者气流受限不明显的病理基础有关，后期可进一步研究；在咳嗽缓解时间方面，解痉定喘方可更快地缓解CVA 患者慢性咳嗽、咽痒、刺激性咳嗽等症状，治疗效果显著，且无明显不良反应，值得临床进一步推广应用。但由于解痉定喘方治疗CVA 的机制尚不明确，今后我们将进一步丰富其机制方面的研究。