消溃汤加减治疗溃疡性结肠炎*

张慧俭,刘世举

河南中医药大学,河南 郑州 450046

溃疡性结肠炎是临床常见的炎症性肠病,以肠黏膜连续、弥漫性炎症改变为主,患者多表现为反复腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重等,甚至有关节、黏膜、皮肤等其他系统受累的表现,严重影响患者生活质量[1-2]。当前,溃疡性结肠炎的发病机制仍未明确,可能受免疫系统、精神心理、炎症感染、遗传等因素影响。西药治疗该病以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物为主,虽然能在短时间内控制临床症状,但需长期维持治疗,不良反应多,停药后易复发,导致患者治疗依从性差[3]。中医并无关于溃疡性结肠炎的病名,多依据疾病临床症状将其归于“痢疾”“泄泻”等范畴,主要病因是外邪入侵、饮食不节、情志不遂及脾胃虚弱。本病病位在肠,湿、热、瘀、毒与本病关系密切。湿热蕴肠,日久则化为毒,热毒互结,搏于肠道,使血败肉腐而成脓[4]。因此,中医治疗该病以清热利湿、凉血止血为治则。消溃汤是河南中医药大学第三附属医院协定灌肠处方,已应用于临床10余年,具有较好的临床疗效,灌肠后局部用药,药效能直达病所,能修复溃疡结肠黏膜,缓解临床症状。笔者采用消溃汤加减方灌肠治疗溃疡性结肠炎取得显著疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南中医药大学第三附属医院2021年1月至2022年6月收治的60例溃疡性结肠炎患者,按照随机数字表法平均分为对照组和观察组。对照组男16例,女14例;年龄45～73(59.82±3.10)岁;病程6个月～5(2.68±0.43)年。观察组男14例,女16例;年龄45～74(60.12±3.18)岁;病程6个月～6(2.71±0.45)年。两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例纳入、排除、剔除标准

1.2.1 病例纳入标准所有患者符合以下条件:(1)西医诊断标准:参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[5]。患者持续或反复腹泻,黏液脓血便,伴或不伴腹痛,里急后重;经检查发现左下腹压痛或全腹压痛,伴肠鸣音活跃;肛门括约肌紧张;另经肛门电子镜、钡剂灌肠等检查确诊。(2)中医标准:参照文献[6],符合大肠湿热证。主症:腹泻,便下黏液脓血,腹痛,里急后重;次症:肛门灼热,腹痛,小便短赤,口干,口苦;舌质红,舌苔黄腻,脉滑。两项主症+两项次症+舌脉即可确诊。(3)病位包括直肠。(4)不限性别。(5)患者对本试验具体流程知情,并签署同意书。

1.2.2 病例排除标准(自拟)(1)伴肠梗阻、肠穿孔、肠道狭窄、中毒性巨结肠等其他肠道疾病者;(2)伴心脏器质性疾病及脑血管疾病;(3)伴恶性肿瘤、造血障碍、免疫缺陷性疾病者;(4)有药物过敏、智力障碍或精神异常者;(5)处于妊娠或哺乳期患者。

1.2.3 病例剔除标准(自拟)(1)出现严重药物不良反应;(2)治疗依从性差,中途终止治疗退出者;(3)未按照研究方案规定接受治疗者。剔除病例后,根据入选病例标准重新纳入病例,保证病例 11 配对。

1.3 治疗方法两组患者治疗期间均注意清淡饮食,忌辛辣,并戒烟忌酒。

1.3.1 对照组空腹服用美沙拉嗪缓释片(莎尔福,国药准字H20171358),每次1.0 g,每天3次,连续用药4周。

1.3.2 观察组在对照组治疗基础上给予消溃汤加减方灌肠,基本方:白头翁20 g,石榴皮15 g,白及20 g,五倍子15 g,白蒺藜10 g,黄连15 g,苦参15 g。以上药物由河南中医药大学第三附属医院中药中心提供并统一进行煎煮,每剂煎煮100 mL,每次 50 mL,每日分别于早、晚900保留灌肠。患者用药前排空大便,加温药液为38～40 ℃,倒入灌肠袋内。患者取胸膝卧位,适当抬高臀部30 cm,橡胶导管涂抹石蜡油后,缓慢、轻柔置入肛门5～8 cm,滴入药液,速度为每分钟40～50滴,先用左侧卧位保持,再转为右侧位,药液停留时间为2 h。连续用药4周。

1.4 观察指标(1)两组治疗前后的疾病活动度:采用疾病活动指数[7],包括腹泻、便血、黏膜表现及医师评估病情4个方面,每个方面按正常、轻微、中度及重度计0～3分,分值越高,疾病表现越严重。(2)两组治疗前后的黏膜病理形态:内镜下观察黏膜病变形态,包括肠黏膜充血、水肿、溃疡、炎性物质渗出4种病理状态,按严重程度计1～4分,分值越高,黏膜病理形态越明显[8]。(3)两组治疗前后血清炎症因子水平:两组患者于治疗前、治疗结束采集静脉血3 mL,离心处理时间为10 min,3 000 r·min-1,将离心后上层血清样本保存待检。用酶联免疫法测定白细胞介素(interleukin,IL)相关因子:包括 IL-17、IL-6、IL-10及转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)水平,所有试剂盒由武汉伊莱瑞特生物科技有限公司生产。(4)两组治疗前后的中医证候评分:按照相关文献指南记录标准[9]进行评价,包括腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重4个症状,其标准程度计0分(无)、2分(轻微)、4分(中度)及6分(重度),分值随中医症状程度的加重而增加。(5)两组治疗前后的肠黏膜屏障功能:采集两组患者治疗前后空腹外周静脉血 3 mL,采集后的血清样本于2 h内送检,先给予 10 min 的离心处理,离心速度为3 000 r·min-1,离心半径12 cm,留取上层血清冷藏待用。以酶联免疫法检测血清二胺氧化酶;分光光度计检测D-乳酸水平;以恒温酶标仪对内毒素水平进行检测;相关检测过程严格按照说明书操作。(6)两组治疗期间的安全性指标:观察患者治疗期间的呼吸、体温、胃肠道反应等情况,记录不良反应。

1.5 临床疗效判定标准依据《中药新药临床研究指导原则》判定临床疗效。临床治愈:患者相关症状、体征均消失,内镜下观察黏膜病变形态均恢复正常;显效:患者相关症状、体征均改善,镜下黏膜病变分级降低2级;有效:患者相关症状、体征均好转,镜下黏膜病变分级降低1级;无效:患者相关症状未达到上述标准。

有效率=(临床治愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后,观察组临床疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后疾病活动度比较治疗后,两组患者疾病活动度显著降低,且观察组显著低于同期对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后疾病活动度比较 分)

2.3 两组患者治疗前后黏膜病理状态评分比较治疗后,两组患者镜下结肠黏膜状态病理状态评分显著降低(P<0.05),观察组镜下结肠黏膜病理状态评分显著低于同期对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后黏膜病理状态评分比较 分)

2.4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较治疗后,两组患者IL-17、IL-6水平显著降低,IL-10、TGF-β水平显著升高(P<0.05);观察组患者IL-17、IL-6水平低于同期对照组,IL-10、TGF-β水平高于同期对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5 两组患者治疗前后中医证候评分比较治疗后,两组腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重相关评分均显著降低(P<0.05),观察组以上评分低于同期对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后中医证候评分比较 分)

2.6 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较治疗后,两组肠黏膜屏障功能明显改善(P<0.05),观察组二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平低于同期对照组(P<0.05),见表6。

表6 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较

2.7 两组患者安全性评价两组患者在治疗期间血尿常规、肝肾功能及心电图均无异常改变,未出现呼吸、体温、胃肠道反应等异常情况,所有患者均顺利完成治疗,无脱落病例。

3 讨论

溃疡性结肠炎是临床常见的炎症性肠病,病位处于结肠的黏膜层,并累及直肠及远端结肠,当疾病进展至晚期,结肠组织不断增殖,使肠壁厚度增加,肠管变窄[10]。因本病呈慢性进展,病情反复,迁延难愈,甚至部分患者因急性暴发而死亡[11]。有研究表明,溃疡性结肠炎是结肠肿瘤的前期病变,故需要探索合理、有效的治疗方法[12]。目前,本病缺乏根治性方法,其治疗目的是控制疾病急性发作,促进肠道黏膜溃疡愈合,减少疾病反复发作[13]。西医治疗溃疡性结肠炎时,以综合疗法为主,即休息、饮水,服用抗生素、氨基水杨酸类药物等。尽管西医治疗能控制临床症状,治疗初期缓解率高,但长期应用可能会加重感染,且停药后复发率高,长期应用不良反应较多[14]。

中医根据溃疡性结肠炎的临床症状,将其归属为“痢疾”“泄泻”等范畴,其病因病机复杂。《黄帝内经》记载:“胃寒,肠热……则泄。”又云:“暴注下迫,皆属热。”故指出湿、热、寒等外邪入侵均会导致泄泻。另外,饮食不节、脏腑虚弱,易会引起泄泻。大肠湿热证是溃疡性结肠炎的主要证型,病因以脾胃虚弱为本,兼有外邪侵入、饮食不节、情志不畅等因素会影响机体气机升降,加之胃肠积滞,而使脾胃不和、运化失常,使水湿停聚,日久则水湿化热,热毒迂腐成脓,进而使患者出现腹泻、黏液脓血便等症状[15]。因溃疡性结肠炎病理基础为脾虚失健,湿热内蕴、饮食不节则为诱发因素,因此,在治疗该病时,建议清热利湿,在最大程度上促进溃疡愈合[16]。

消溃汤中白头翁为君药,性味苦寒,归大肠经,有清热燥湿、凉血止泻的功效,可清肠热。石榴皮、五倍子为臣药,其中石榴皮有涩肠止泻、止血之效;五倍子为收涩药,有敛肺降火、涩肠止泻、止血、收湿敛疮之效;两者配合白头翁,共奏清热利湿、涩肠止泻之功。黄连、苦参、白及共为佐药,其中黄连归大肠经,性苦、寒,有清热除湿、泻火解毒之效;苦参属于一种清热药,有清热燥湿、利尿止血、止泻之效;白及有收敛止血、涩肠、消肿、生肌之效。白蒺藜性苦、辛,有活血化瘀、平肝解郁、柔肠止痛之效。故将其用于本方,可清热而不伤正,涩肠而不留邪,针对泄泻病机有显著效果。本研究发现,观察组治疗后临床疗效(96.67%)明显优于对照组(73.33%),治疗后腹泻、便血、黏膜表现及医师评估病情、腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重程度以及肠黏膜充血、水肿、溃疡、炎性物质渗出程度低于对照组(P<0.05)。以上说明应用消溃汤加减方灌肠治疗本病,可提高疾病治疗效果。究其原因是该方清热祛湿、收敛固涩、止泻止血,从而能减轻患者腹泻、便血等症状,改善肠黏膜病理状态,促进疾病恢复[17]。中药灌肠属于外治疗法,其操作简单,作用迅速,药效直达发病部位,可促进肠道黏膜对药物的吸收度,生物利用度高,药物吸收快,直接作用病变肠道,能最大程度地发挥药效,提高疾病治疗效果[18-19]。

肠黏膜屏障破坏,通透性升高,外界致病菌侵入及肠道菌群代谢物转移至肠黏膜上皮,从而导致肠道黏膜局部溃疡[20]。二胺氧化酶主要分布在小肠黏膜及纤毛上皮细胞,当肠道黏膜损坏,或纤毛上皮细胞受损,会释放大量二胺氧化酶,使其水平升高。D-乳酸是肠道细菌的代谢产物,当肠道菌群失衡,肠道细菌数量增加,肠黏膜屏障受损,会使D-乳酸水平升高,并迅速入血[21]。肠道是机体内最大的细菌内毒素库,若屏障功能受损,细菌内毒素透过屏障并入血,则水平升高[22]。本研究发现,观察组治疗后二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平低于对照组(P<0.05)。以上说明消溃汤加减方灌肠治疗能修复肠黏膜屏障功能。究其原因是灌肠疗法直接作用结肠黏膜,修复受损黏膜,降低肠道屏障通透性,改善肠黏膜屏障功能;同时,全方清热除湿、解毒凉血、止泻涩肠,攻而不峻,邪出正不衰,故能改善肠道屏障功能。

炎症是溃疡性结肠炎发生的主要原因,其中 IL-6 为促炎症细胞因子,通过STAT3信号通路调控细胞增殖及凋亡,参与到机体炎症过程;同时通过该信号通路抑制肿瘤细胞的增殖及转移。IL-17是一种促炎因子,其水平与机体炎症反应密切相关。IL-10是一种抑炎因子。通常机体促炎因子与抑炎因子保持动态平衡的状态,大量促炎因子释放,抑炎因子减少,两者平衡被破坏,表现为机体炎症反应[23]。TGF-β是辅助性T细胞分泌的主要细胞因子,可促进Th17细胞分化,参与自身免疫机制调节、免疫反应调控等过程。TGF-β可产生广泛的非特异性抑炎作用[24]。本研究发现,与对照组比较,观察组治疗后IL-17、IL-6水平低于同期对照组,IL-10、TGF-β水平高于同期对照组(P<0.05),且两组治疗期间未发生明显不良反应,安全性高。说明消溃汤加减方通过STAT3调控信号通路,降低 IL-6、IL-17水平,升高IL-10、TGF-β水平,维持体内免疫平衡,进而能减轻肠道炎症反应,促进疾病康复。白头翁含有三萜皂苷、黄酮类等化学成分,具有广泛的抗菌、抑炎、抑制病毒、提高机体免疫功能的作用[25]。黄连含有生物碱、有机酸、黄酮、甾体等多种成分,有抗炎、解热的功效[26]。五倍子含有多种微量元素,且有矿物质、没食子酸等活性成分,有抗菌、抗氧化等作用,并能促进黏膜、溃疡区蛋白质的凝固,促进肠道收敛[27]。

综上所述,消溃汤加减方灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效显著,通过调控STAT3信号通路,降低 IL-6、IL-17水平,升高IL-10、TGF-β水平,维持体内免疫平衡,能减轻结肠黏膜损伤程度,改善肠道黏膜屏障功能。