补益脾肾法治疗非小细胞肺癌癌因性疲乏

李黎,张晗,刘馨雁,朴炳奎

中国中医科学院广安门医院,北京 100053

肺癌是造成世界范围内与癌症相关死亡的主要原因,确诊的肺癌大多数已经出现转移不能行手术治疗,超过67.6%的新确诊肺癌病例处于Ⅲ期和Ⅳ期,因此化疗成为非小细胞肺癌治疗的首选[1]。然而化疗具有相当大的毒性,尽管开发了新的化疗方案和细胞毒素类药物联合治疗,但是也只能在一定程度上减轻不良反应,这也是癌症患者严重疲乏的一个重要因素。在现代医学模式下,如何提高患者的生存质量已经成为目前治疗肿瘤的首要问题,而不是一味地清除及消灭肿瘤。癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是一种患者的主观感受,并未得到医护、患者及家人的关注,更多是一种自我感觉,并通过正常休息无法缓解的疲乏感[2]。这是一种与癌症或癌症治疗相关的持续的、主观的疲劳感,会干扰正常的生理功能,化疗相关性疲乏是癌性疲乏的一种[3-4]。CRF区别于其他类型疲劳的特征是睡眠或休息并不能缓解,接受化疗的癌症患者和晚期癌症患者常常会出现由疲劳引起的一系列严重症状,如疼痛、懊恼、食欲下降、睡眠障碍等[5]。在我国,中医药已被广泛用于改善肺癌患者的不良反应,尤其是那些接受化疗和联合治疗的非小细胞肺癌患者,中药具有延缓癌症进展、增强免疫系统、改善化疗引起的不良反应等优势[6]。

朴炳奎教授是中国中医科学院广安门医院肿瘤科中医大家,在发挥中医药辨证论治癌症中取得了显著的效果。朴教授认为癌性疲乏的症状及体征,类似于中医学“虚劳”范畴,其病因病机无外乎气血阴阳的虚衰,脏腑的虚损,治疗原则以补虚为主[7]。中医学认为癌症的发病关键是“内虚”,主要是体内正气亏虚,邪气停于体内,形成痰湿、瘀血等病理产物,导致脏腑气血经络运行不畅,机体“内环境”改变,最终形成肿瘤[8]。癌因性疲乏的发生与癌症疾病本身有关,脏腑功能在已受损的情况下,加之化疗的不良反应,五脏虚损更为严重,脏腑虚损以脾肾为主[9]。脾为后天之本,气血生化之源,脾主四肢;若脾脏受损,则气血乏源,四肢肌肉失养见四肢酸困无力,少气懒言。肾为先天之本,主骨生髓,肾的精气是脏腑阴阳气血之根本;若病久及肾,肾气不足,则神疲乏力、腰膝酸软等。然肾为胃之关,若脾气不足,必损肾阳,则脾肾阳虚出现全身乏力,加重疲劳[8-11]。朴炳奎教授研制的补益脾肾方药治疗癌因性疲乏具有一定疗效。现将临床观察结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取中国中医科学院广安门医院肺病科及肿瘤科2017年1月至2018年12月经病理诊断为肺癌患者84例,按照抽签的方法随机分为治疗组和对照组。其中治疗组42例,女16例,男26例,年龄44～63(55.46±5.39)岁,TNM分期(Ⅲ期15例,Ⅳ期27例);对照组43例,女15例,男28例,年龄37～64(55.86±6.56)岁,TNM分期(Ⅲ期18例,Ⅳ期25例)。两组患者一般资料进行统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准:符合《2018版 NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌》[12]中非小细胞肺癌的诊断标准以及癌因性疲乏的诊断标准及分期标准。

中医诊断标准:符合脾肾两虚证,主症:倦怠,神疲,纳少,腹胀,便溏,腰膝酸软,舌质淡,脉细;次症:自汗,畏寒肢冷,消瘦,气短,懒言,记忆力减退。符合主症中任意3项及次症2项即可诊断。

1.3 病例纳入与排除标准纳入标准:(1)符合非小细胞肺癌病理诊断;(2)符合癌因性疲乏诊断标准及中医诊断;(3)肺癌分期处于Ⅲ～Ⅳ期,未行手术治疗,且Karnofsky功能状态评分(Karnofsky performance status,KPS)>50%可行化疗;(4)患者及家属知情同意并签署知情同意书。

排除标准:(1)不符合上述中西医诊断;(2)经综合评估后不适合行化疗的患者;(3)合并有心、肝、肾等严重疾病及精神异常的患者;(4)对地塞米松及化疗药物过敏的患者;⑤拒绝参与本次研究的患者。

1.4 治疗方法两组患者均采用AP方案(注射用培美曲塞二钠,每瓶0.5 g,500 mg·m-2,国药准字H20093996,江苏豪森药业集团有限公司;注射用顺铂,每瓶10 mg,20 mg·m-2,国药准字H37021358,齐鲁制药有限公司),21 d为1个周期。治疗组联合补益脾肾方药,方药组成:白术30 g,山药30 g,枳壳10 g,益智仁12 g,陈皮15 g,炒三仙各24 g,姜半夏10 g,土茯苓9 g,半枝莲15 g,生薏苡仁30 g,蒲公英30 g,黄芪60 g,太子参30 g,枸杞15 g,肉桂 10 g,甘草9 g。水煎,分早晚饭后服用,每日1剂。对照组在化疗的基础上联用地塞米松磷酸钠注射液(国药准字H42020232,武汉滨湖双鹤药业有限责任公司)每次10 mg。若治疗期间出现其他任何突发状况,可对症治疗紧急处理。

1.5 观察指标分别于化疗前1 d、化疗结束后及化疗结束后7 d对患者进行评估,并记录Piper疲乏量表(pipers′ fatigue scale,PFS)评分,包括行为疲乏、认知疲乏、情感疲乏、躯体疲乏4部分,PFS共有22个条目,每个条目又分为3个开放式问题。分值采用0～10分评定,数值越大表示疲乏程度越严重,详细为:0表示没有,1～3表示轻度;4～6表示中度;7～10表示重度,然后分别计算各部分平均分。同时检测白细胞、血红蛋白及血清白蛋白、CD4、CD8等客观指标。

1.6 疗效判定标准完全缓解:实体瘤体积缩小>50%,且乏力症状完全消失;显效:实体瘤体积缩小30%～50%,且乏力症状缓解>50%;有效:实体瘤体积缩小10%～30%,且乏力症状缓解30%～50%;无效:实体瘤体积无明显变化,且乏力症状缓解<30%。

有效率=(完全缓解+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较两组患者临床疗效相当,治疗组有效率(100.0%)高于对照组(95.2%),治疗组较对照组略有优势。详细情况见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例

2.2 两组患者治疗前后PFS评分比较两组患者治疗前PFS评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗组治疗后行为疲乏、认知疲乏、情感疲乏、躯体疲乏评分较治疗前均明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05);对照组治疗后行为疲乏评分和躯体疲乏评分较治疗前改善,且差异具有统计学意义(P<0.05),而认知疲乏评分和情感疲乏评分未见明显改变,表明对照组患者疲乏改善效果不理想。治疗后,治疗组行为疲乏、认知疲乏、情感疲乏、躯体疲乏评分与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),表明与对照组比较,治疗组患者的疲乏改善更有优势。详细情况见表2。

表2 两组患者治疗前后PFS评分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后血细胞计数比较治疗前两组患者血细胞计数比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗组和对照组治疗前后白细胞计数及血红蛋白水平均下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。详细情况见表3。

表3 两组患者治疗前后血细胞计数比较

2.4 两组患者治疗前后CD4细胞百分比比较两组治疗前CD4细胞百分比比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,两组患者CD4细胞百分比比较,差异具有统计学意义(P<0.05),与本组治疗前比较,治疗组CD4细胞百分比显著升高(P<0.05)。具体见表4。

表4 两组患者治疗前后CD4细胞百分比比较

2.5 两组患者治疗前后CD8细胞百分比比较治疗前对照组和治疗组CD8百分比比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,两组患者CD8细胞百分比比较,差异具有统计学意义(P<0.05);其中,治疗组CD8细胞百分比较治疗前改善,差异具有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。具体见表5。

表5 两组患者治疗前后CD8细胞百分比比较

3 讨论

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤,原发性支气管肺癌发病率逐渐上升[13],随着现代诊疗技术的发展、环境污染的加重,肺癌已成为我国发病率及病死率最高的癌种,是全球癌症相关死亡的主要原因之一,病死人数居癌症病死人数之首[14]。据估计,2012年新增病例180万例,病死160万人。肺癌在组织学上可分为两类,即小细胞肺癌与非小细胞肺癌。吸烟是导致肺癌最重要的危险因素,其他危险因素包括二手烟、职业暴露以及其他有害物质暴露等。肺癌的治疗主要是通过手术治疗、放疗和化疗达到治愈或控制病情的目的,但是放射治疗仍有部分患者表现出放疗抵抗,或在化疗过程中表现为化疗耐药,而且大多数新病例是60岁甚至70岁以上的老年人群,此类人群常伴有其他疾病或者体质虚弱不能耐受放化疗,部分晚期恶病质患者KPS评分和ECOG评分较低,综合评估后不适合放化疗的患者常常会选择姑息治疗[9]。

CRF对患者的身体、情感和心理健康都有很大影响,50%～90%的癌症患者合并该症。疲劳的发生往往伴随着其他症状,如疼痛、痛苦、食欲不振、嗜睡或睡眠紊乱等。CRF在肺癌患者中出现的频率较高,但其病理生理学机制尚不明确,亦无有效手段进行充分的诊断和治疗[15]。中医药在我国已广泛应用于肺癌的治疗,研究表明中药可以辅助治疗癌症、延缓癌症病情进展、增强身体免疫系统、改善因化疗引起的并发症和不良反应[16]。中药在减毒增效的同时,还具有预防肿瘤发生、减少肿瘤复发和转移的作用[17]。癌因性疲乏是癌症患者的一种主观感受,其疗效评定需在一定程度上增加客观指标。本研究不仅观察患者的骨髓抑制程度、免疫细胞水平等客观指标,还观察患者症状的改善、中医证候积分等主观指标,客观评价患者的化疗相关性CRF的改善情况以及患者生存质量改善程度。

化疗是治疗晚期非小细胞肺癌患者的首选方案,为保证患者得到有效的治疗,所有患者均应接受以化疗为基础的治疗方案[18]。有研究表明化疗前及化疗期间使用地塞米松磷酸钠注射液可以减轻化疗后导致的疲乏,可能与糖皮质激素的应激反应及调节机体代谢等机制有关[13]。笔者在临床诊治患者的过程中发现,多数患者是因为化疗后出现较为严重的疲乏前来就诊,临床辨证多以气虚为主,病变脏腑多在脾肾,故治疗组选用朴炳奎教授补益脾肾方药[19]。该方治疗肿瘤化疗后CRF效果较好。在中医理论中,气是构成人体和维持人体生命活动的极细微物质,在人体中发挥着重要作用[20],从中医学角度分析,CRF为虚证,主要因患者气血阴阳失调而引起,所以许多CRF患者在化疗后出现疲劳、呼吸短促、脉搏微弱等症状,这些症状与中医理论气虚的症状极为相似。方中太子参、黄芪、白术、山药、陈皮、姜半夏,主要补益脾胃之气,安后天之本。且方中半夏经现代药理学证实具有一定的抗肿瘤作用。《素问·灵兰秘典论》云:“肾者,作强之官,伎巧出焉。”方中益智仁、肉桂、枸杞子等药物具有补益肾精、肾气的作用,肾中精气充足则精力旺盛;薏苡仁具有补虚之功效,方中取佐助之意;朴老认为肿瘤的治疗应注意“固本清源”,故方中加入蒲公英、半枝莲、土茯苓清热解毒、止痛散结,且现代药理学证实其提取物具有抗肿瘤活性。全方共奏补益脾肾、化瘀解毒之功,从而达到减轻患者症状的目的[21]。本研究通过PFS评分量表进行评估发现,治疗组患者疲乏改善情况显著优于对照组,提示中医药可以在一定程度上改善患者症状,提高生活质量,延长患者生存时间。