延长围手术期使用低分子肝素对结肠癌根治术后无病生存率的影响

林晖 潘罗锋 张宝杭

[摘要] 目的 探討延长围手术期使用低分子肝素对结肠癌手术切除后无进展生存率（progression free survival，PFS）的影响。方法 选取2015年1月至2017年12月在玉环市人民医院接受手术治疗的214例Ⅰ期和Ⅱ期结肠癌患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为A组（n=107）和B组（n=107）。A组于术前12h至术后7d皮下注射低分子肝素 2500U，1次/d。B组于术前12h至术后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。比较两组患者PFS、手术相关指标、术前后凝血功能指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原时间（partially activated prothrombin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚体（D-dimer，D-D）]和术后下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）发生率。结果 B组中位PFS高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者手术时间、术中出血量、排气时间、住院时间等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术后1d和3d两组患者PT、APTT均低于术前，FIB和D-D高于术前，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后3d两组患者PT和APTT均高于术后1d，FIB和D-D均低于术后1d，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组住院期间、出院后和合计症状性DVT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；B组患者无症状性DVT发生率低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 结肠癌根治术患者术后延长LMWH使用时间可减少无症状DVT发生和提高PFS，值得临床进一步研究探讨。

[关键词] 结肠癌；根治术；低分子肝素；围手术期；无进展生存率

[中图分类号] R656.9      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.013

Effect of prolonging perioperative use of low molecular weight heparin on disease- free survival rate after radical resection of colon cancer

LIN Hui， PAN Luofeng， ZHANG Baohang

Department of First Surgical， the Peoples Hospital of Yuhuan （the Yunhuan Branch of the First Affiliated Hospital with Wenzhou Medical University）， Yuhuan 317600， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To study the effect of prolonged perioperative use of low molecular weight heparin on progression free survival （PFS） after resection of colon cancer. Methods A total of 214 patients with stageⅠand stage Ⅱ colon cancer who underwent surgery in the Peoples Hospital of Yuhuan from January 2015 to December 2017 were selected and divided into group A （n=107） and group B （n=107） according to random number table method. PFS， the incidence of postoperative deep venous thrombosis （DVT） and the related indexes of operation， preoperative and postoperative coagulation function [prothrombin time （PT）， partially activated prothrombin time （APTT）， fibrinogen （FIB） and D-dimer （D-D）] were compared in the two groups. Results The median PFS in group B was higher than that in group A， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in operation time， intraoperative bleeding， exhaust time and hospitalization time between the two groups （P>0.05）. 1 day and 3 days after operation， PT and APTT in two groups were lower than those before operation， FIB and D-D were higher than those before operation， and the differences were statistically significant （P<0.05）. 3 days after operation， PT and APTT in the two groups were higher than those in 1 day after operation， and FIB and D-D were lower than those in 1 day after operation. The differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference between the two groups during hospitalization， after discharge and the total symptomatic DVT （P>0.05）. The incidence of asymptomatic DVT in group B was significantly lower than that in group A （P<0.05）. Conclusion Prolonging the use of low molecular weight heparin after radical resection of colon cancer can reduce the occurrence of asymptomatic DVT and improve PFS， which is worthy of further clinical research.

[Key words] Colon cancer; Radical surgery; Low molecular weight heparin; Perioperative period; Progression free survival

凝血系统与癌症发生、转移和进展密切相关，组织因子、纤维蛋白、凝血酶等可上调血管内皮生长因子表达，促进血管生成，并与纤维溶酶一起诱导基质金属蛋白酶的失调，促进癌细胞迁移和转移[1]。此外，纤维蛋白和血小板可阻碍自然杀伤细胞清除肿瘤。既往研究显示，癌症诊断1年内发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolic event，VTE）与肿瘤分期晚和整体预后差相关[2]，化疗期间发生VTE的患者生存期明显缩短[3]。国内一项肺癌相关研究显示，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可降低患者的血液黏滞度，提高肺癌患者的生存时间和疾病控制率，但死亡率降低与致命VTE发生率降低无相关性[4]。手术是强烈的应激事件，可刺激全身凝血和血小板聚集保护循环中的肿瘤细胞并增强血管生成可能增加微转移的新生血管，可能促进转移前状态[5]。既往研究中，LMWH对癌症手术期血栓性事件的益处已经得到证实，但其对治疗最佳持续时间及对手术后无病生存期（progression free survival，PFS）的影响尚未确定[6]。鉴于此，本研究评估了延长应用LMWH对结肠癌患者围手术期并发症及其对PFS的影响，为LMWH在结肠癌手术患者中的应用提供数据参考。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2015年1月至2017年12月在玉环市人民医院接受手术治疗的214例Ⅰ期和Ⅱ期结肠癌患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为A组（n=107）和B组（n=107）。纳入标准：①符合结肠癌诊断标准；②拟接受腹腔镜结肠癌根治术，术前未行放化疗等；③术前无血栓性疾病；④术前经CT、X线、超声、MRI等影像检查，无转移性肿瘤存在证据；⑤对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①存在肝素治疗禁忌证者；②合并其他部位恶性肿瘤者；③合并重要脏器功能障碍，无法耐受手术者。两组患者性别、年龄、手术类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经玉环市人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：2014第08号）。

1.2  方法

所有患者术前均进行双下肢超声检查，以排除存在下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）患者。两组患者均由同一组医师进行手术治疗。患者经气管插管全身麻醉后，根据腹壁情况选择套筒穿刺点，应尽量避免两个穿刺点和病变在一条直线上，采用四孔法完成结肠癌根治术操作，切除病变肠段，选用吻合器进行吻合处理，并行淋巴结清扫，冲洗创面，留置引流和闭合切口。A组于术前12h至术后7d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d；B组于术前12h至术后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。

1.3  觀察指标

①手术相关指标：比较两组手术时间、术中出血量、排气时间、住院时间等；②凝血功能指标：比较术前、术后1d及3d两组的血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原时间（partially activated prothrombin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚体（D-dimer，D-D）；③术后血栓性疾病发生率：比较术后28d内症状性DVT和无症状性DVT的发生率，症状性DVT定义为患者有肢体肿胀、疼痛、浅静脉曲张等症状，经彩色多普超声确诊为DVT；无症状性DVT指患者无DVT症状，但于术后28d时经超声检查提示DVT形成；④PFS：定义为从手术日至患者出现明确的肿瘤复发或转移证据或发生终点事件的时间，以月为单位表示，终点事件定义为患者死亡率或随访时间截止，随访截止日期为2022年6月30日。

1.4  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验观察计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间比较采用方差分析；计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，PFS比较采用K-M曲线Log-rank分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  手术指标比较

两组患者手术时间、术中出血量、排气时间、住院时间等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2  凝血指标比较

与术前相比，术后1d和3d时，两组的PT、APTT均降低，FIB和D-D均升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后3d时，两组的PT和APTT均高于术后1d，FIB和D-D均低于术后1d，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3  血栓性疾病发生率比较

两组住院期间、出院后和合计症状性DVT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；B组患者无症状性DVT发生率低于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4  PFS比较

A组中位PFS为46个月，95%置信区间：40.09～51.91；B组中位PFS为53个月，95%置信区间：50.33～55.66。B组中位PFS高于A组，差异有统计学意义（Log-rank χ2=5.589，P=0.018），见图1。

3  讨论

转移性级联反应是一系列复杂且高度调节的事件，涉及止血和血管生成相关过程之间的相互作用。周晓东等[7]研究显示，手术应激可增加肿瘤微转移，并且发生的微转移程度与经历手术应激的大小成正比。目前手术促进癌症转移的机制尚未完全阐明，可能涉及以下方面：①手术过程中的牵拉、切割，导致癌细胞扩散到循环中；②通过刺激全身凝血和血小板聚集保护循环中的肿瘤细胞；③通过增强血管生成来增强微转移的新生血管[8-9]。LMWH可通过抑制转移级联反应的各个步骤发挥抗癌作用：①抑制组织因子抑制肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭；②通过其抗凝剂和抗血小板特性阻碍保护循环中的肿瘤细胞免受自然杀伤细胞破坏；③通过抗血管生成作用损害微转移的新生血管[10-11]。因此，围手术期可能是使用LMWH影响转移性疾病发展的最佳时间。

多项指南建议对癌症患者围手术期采用低分子肝素预防血栓性事件，对于术后持续时间，指南建议对于因癌症而接受腹部或盆腔手术的患者，肝素预防应延长至术后28d[12-13]。这些建议主要基于Felder等[14]的荟萃分析结果，其中包括仅有的4项临床试验，比较了肿瘤患者术后预防的不同持续时间，但目前关于结肠癌围手术期低分子肝素应用持续时间的证据非常有限。

本研究结果显示，LMWH的28d应用方案对症状性DVT发生率没有明显影响，但可减少无症状DVT的发生率，提示28d方案对减少结肠癌术后血栓性疾病具有潜在价值。本研究结果中，B组患者的中位PFS高于A组患者，提示28d方案可提高患者的PFS。既往研究显示，LMWH可提高癌症患者的癌症特异性生存率并预防VTE[15]，手术应激促进转移前状态，LMWH可抑制癌细胞转移[16]。Ma等[17]研究显示，LMWH可通过破坏CXCR4和CXCL12的相互作用抑制结肠癌肝转移，围手术期应用LMWH有望防止结肠癌细胞的种植和术后的肝转移。此外，对1项评估结直肠癌根治性手术患者回顾性分析表明，围手术期普通肝素的使用与5年总体生存率和疾病特异性生存率的改善相关[18]，本研究结果与之类似。因此，延长围手术期LMWH预防性应用时间，可能减少结肠癌患者的转移扩散及提高PFS具有重要意义。

综上所述，对于结肠癌根治术患者术后延长LMWH使用时间可减少无症状DVT发生和提高PFS，值得临床进一步研究探讨。本研究的局限性在于：①研究纳入患者较少且为单中心研究，研究结论尚需要纳入更多病例数的多中心研究进一步论证；②本研究纳入病例为早期进行结肠癌根治术的患者，延长LMWH使用时间对姑息性手术结肠癌患者的影响尚需要进一步探讨；③本研究仅探讨了术后7d和术后28d两个应用时间段的数据，进一步延长LMWH应用时间能否增加疗效仍需要进一步研究探讨。

[参考文献][1] BAYLEYEGN B， ADANE T， GETAWA S， et al. Coagulation parameters in lung cancer patients： a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Lab Anal， 2022， 36（7）： e24550.

[6] 高治華， 冯辉， 余辉， 等. 低分子肝素在老年结直肠癌患者围手术期的应用效果[J]. 安徽医学， 2020， 41（2）： 160–163.

[15] 椰慧楠， 王哲， 汪忠淼. 低分子肝素對恶性肿瘤患者血液高凝状态以及生存率的影响[J]. 疑难病杂志， 2016， 15（3）： 273–275， 279.