长期抗精神病药物治疗对精神分裂症患者骨代谢异常的研究进展*

穆 燕，岳磊于，余建英，卓 瑜，鲜玉霞

四川大学华西医院 心理卫生中心（成都 610041）

精神分裂症（schizophrenia，SCH）是一种主要以感知、思维、情感、行为等多方面障碍和精神活动不协调为表现的精神病，其特征为患者出现语言混乱、异常行为及自知力缺失。SCH患者可能出现的症状包括幻觉（大多以幻听的形式出现）、妄想（性质通常不合理，或感到被逼害）以及思维和言语紊乱。思维和言语紊乱的程度可从较轻微的思维不清晰至较严重的胡言乱语；患者普遍出现社交退缩、对穿衣和卫生不感兴趣，以及失去动力和判断力的情况[1]。青春期晚期至成年早期是SCH发病的高峰，这亦是青壮年社会和职业发展的关键年龄[2]。SCH的一线治疗方法是为患者开具处方抗精神病药物（antipsychotic drugs，APDs）如奥氮平、氯氮平、利培酮等，APDs可在约7～14 d减轻患者阳性症状的程度，但长期服用APDs会出现不良反应[3]。越来越多的研究[4-6]表明，某些种类的APDs可能对骨密度（bone mineral density，BMD）及骨代谢产生不利影响。本文旨在对长期服用APDs 的SCH患者发生骨代谢异常的流行病学及可能的危险因素和发病机制进行综述，同时归纳临床现有预防和治疗骨代谢异常的有效方案。

1 骨代谢异常的形成

骨代谢以骨吸收和骨形成2 种形式同时进行，骨吸收主要由破骨细胞主导，破骨细胞对骨质进行侵蚀、吞噬，最终使骨质分解消融；骨形成主要由成骨细胞主导，成骨细胞通过分泌胶原纤维和骨钙素，把钙离子链接在胶原纤维上，形成新的骨质[7]。骨代谢的平衡是指骨形成和骨吸收的速度相等，这种平衡状态可以维持骨骼的健康。当骨形成的速度大于骨吸收的速度时，骨骼会得到发育，骨强度和骨密度增加；而当骨吸收的速度大于骨形成的速度时，骨密度和骨强度下降，出现骨代谢异常[8]。骨代谢异常是指因钙、磷等代谢紊乱引起的全身性骨病，常表现为骨痛、骨折、肌无力或畸形等[9]。如果骨骼生成速度慢于被破坏的速度，即会出现骨质疏松、骨量降低、骨密度下降等情况；如果生成的速度快于被破坏的速度，即会出现局部钙化、硬化、增生，甚至骨骼畸形。

骨代谢活动是人体代谢活动的一部分，受到神经、内分泌、饮食习惯及运动等多种因素影响。引起骨代谢异常的原因主要有：1）体内的激素代谢异常，主要是甲状旁腺激素、性激素分泌异常，均可影响骨质的代谢异常。2）由于钙质的代谢异常、摄入或吸收障碍、骨质严重破坏及维生素D的缺乏均可引起骨质代谢异常，造成儿童佝偻病、驼背和鸡胸等相关症状发生。3）骨质的损伤（如骨质局部损伤而引起的局部肿胀或对合不良等因素）可影响骨质的愈合。4）运动不良或其他疾病造成的骨折（如肿瘤侵犯骨质可以造成病理性骨折）可影响骨质代谢[10-12]。

2 SCH 患者骨代谢异常的流行病学研究

吴勇等[13]对连续服用非典型APDs>6个月的40例SCH患者及40 名体检健康人血液中骨代谢标志物5 项[骨钙素（bone glaprotein，BGP）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、Ⅰ型胶原羧基端前肽（procollagen I N-terminal peptide，PⅠNP）、25-羟基维生素D3[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D3]和I型胶原羧基端肽β特殊序列（βC-terminal cross-linked telopeptides of typeⅠcollagen，β-CTX）]水平进行检测发现，与体检健康人比较，长期服用APDs的SCH患者血BGP、PⅠNP、β-CTX水平显著升高，而25（OH）D3和PTH水平显著下降。有研究[14]招募了250名SCH患者和288 名健康对照者，探讨接受利培酮治疗的SCH患者骨质疏松发生情况，结果发现，SCH患者的骨质疏松率（24.4%）明显高于健康对照组（10.1%），且与非骨质疏松症患者比较，骨质疏松患者的病程和服药时间更长。Abel等[15]利用英国全科医学数据库建立了1 个基于社区的队列，调查了精神病患者、非精神病性情感障碍患者和其他精神疾病患者的年龄、性别与骨折风险的关系，结果发现，有精神障碍的绝经前妇女发生骨折的风险分别是正常人群的2.5 倍，患有精神障碍的45～74 岁女性和男性发生骨折风险分别是正常人群的5.1 倍和6.4 倍。Wu等[16]从台湾全民健康保险研究资料库中选取605 例髋部骨折病例和2 828 例匹配对照，调查APDs治疗与SCH患者髋部骨折风险的关系，结果发现，服用APDs患者的髋部骨折风险增加1.61 倍，且使用第一代APDs的SCH患者髋部骨折风险显著增加，但在使用第二代APDs的患者中未发现骨折风险显著增加。一项对加拿大安大略省109 908例髋部骨折患者的横断面研究中，与非SCH患者相比，SCH患者髋部骨折的发病年龄更早，骨折发生率更高[17]。

3 SCH 患者骨代谢异常的危险因素

骨代谢异常的危险因素包括固有因素和非固有因素，固有因素包括年龄、性别、人种及母系家族史，非固有因素包括低体重、吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料、运动缺乏、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、疾病症状及药物因素等。轩红艳等[18]纳入88 例SCH患者（未用药的首发SCH患者21 例，复发SCH患者67 例）和21 名健康者，检测所有纳入对象骨转换标志物水平以评估骨代谢情况，多元逐步回归分析结果显示，年龄、性别、氯丙嗪等效剂量、病程、胰岛素和三酰甘油与SCH患者的骨转换标志物存在相关性，均可能是SCH患者骨代谢异常的影响因素。Gomez等[19]研究调查了827名SCH患者和1 379名健康对照者，结果发现，SCH患者腰椎和髋部的骨密度显著低于健康人群，多元回归分析结果显示，高泌乳素血症和吸烟是SCH患者骨密度降低的危险因素。既往研究[20]发现，SCH患者的吸烟率较高，Kim等[21]研究认为，香烟中的尼古丁会与骨细胞中的烟碱受体结合，导致机体骨代谢异常。一项横断面研究[22]发现，女性SCH患者骨质疏松症患病率显著高于男性患者，而在健康对照组中没有发现性别差异；且在SCH患者中，吸烟者和酗酒者的骨密度低于不吸烟、不喝酒患者。过量摄入酒精导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（receptor-interacting serine/threonine-protein kinase，RIPK）1和3/混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）信号激活，促进活性氧的产生，导致成骨细胞坏死性凋亡增加，成骨分化和骨形成减少，并导致骨量减少[23]。一项荟萃分析[24]表明，咖啡摄入量和髋部骨折发生率之间可能存在剂量依赖性关系。营养是影响骨骼健康的1 个重要可变因素，“健康”和“牛奶/乳制品”模式与低骨密度和骨折风险的降低有关[25]。Lee等[26]对观察性研究的系统回顾和荟萃分析表明，与未使用APDs相比，使用第一代、第二代APDs发生髋部骨折风险分别增加1.67 倍和1.33 倍，且使用不同类别的APDs患者的骨折风险不同，其中氯丙嗪的骨折风险最高，利培酮风险最低。周绍宇等[27]研究发现，处于病情稳定期的SCH患者其体力活动水平较正常人显著降低；刘鹏等[28]、关珂等[29]研究表明，高强度体力活动能增加骨密度含量，体力活动总量越高、体育锻炼越多骨折发生风险越低。SCH患者自身体力活动较低更易发生骨代谢异常。

4 APDs 引起的骨代谢异常及其机制

APDs是精神病治疗中最常用方法，其治疗过程较为漫长，需要坚持早期、足量、足疗程的治疗原则，方能有效。治疗初期，头晕、困倦、嗜睡或失眠、头痛是较常见的不良反应。第一代APDs如奋乃静、氟哌啶醇等易出现锥体外系的不良反应，患者多出现局部肌肉张力增加、坐立不安等表现。第二代APDs如利培酮、奥氮平等在治疗剂量时，较少产生锥体外系症状，但利培酮可引起高催乳素血症、体重增加等不良反应。近年来多项研究[30-32]表明，长期服用APDs会造成SCH患者骨代谢异常，易发生骨质疏松。目前研究[33]报道的关于APDs引起的骨代谢异常主要有长期服药所致高催乳素血症和代谢综合征导致的骨代谢异常。

4.1 APDs 所致高催乳素血症与骨代谢

催乳素是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，高催乳素血症是一种临床病理生理状态，可由多种生理、药理、病理情况引起。部分APDs（如利培酮）通过阻断多巴胺D2 受体发挥治疗作用，也因减弱多巴胺对催乳素分泌的抑制作用，从而导致高催乳素血症。APDs导致的高催乳素血症能够刺激骨吸收，直接影响骨转换或引起性腺功能减退，导致骨量减少。研究[33-35]报道，长期服用APDs导致高催乳素血症的发生率为20.8%～65.6%。Kinon等[36]进行了一项大规模的横断面数据二次分析，检测了402 例服用APDs治疗至少3 个月SCH患者的骨密度，结果发现，约1/4 的女性患者和1/3 的男性患者骨密度水平较低；控制年龄后发现，男性患者的骨密度水平与催乳素呈负相关，催乳素与BGP呈正相关，男性总睾酮水平与PⅠNP呈负相关。Howard等[37]选取16 341 例髋部骨折病例和29 889 例正常人匹配对照，调查有SCH病史的患者是否会增加髋部骨折的风险，结果发现，髋部骨折与SCH及APDs所致高催乳素血症相关，进一步行多变量分析显示，APDs所致高催乳素血症与髋部骨折独立相关。Bakken等[38]对居住在挪威1945年以前出生的906 422名老年人进行调查发现，4.4%的老年人既往发生髋部骨折，且服用APDs患者发生髋部骨折的风险是未服用APDs患者的2.1 倍，而服用APDs所致高催乳素的患者发生骨折的风险是2.4 倍。有研究[39]招募了163 例首次住院的SCH患者，根据情况分别使用常规APDs（奋乃静、舒必利和氯丙嗪）和非典型APDs（氯氮平、喹硫平和阿立哌唑）治疗，结果发现，SCH患者治疗后骨密度值显著低于健康对照组，常规APDs治疗后的骨密度值显著低于非典型APDs治疗后的骨密度值，常规APDs治疗后的催乳素水平显著高于非典型APDs治疗后的催乳素水平；且常规APDs治疗后，催乳素水平和骨密度值之间存在显著负相关。Lodhi等[40]对改用阿立哌唑的24 例SCH患者进行了52 周的随访，结果发现，随着时间的推移，患者骨吸收、骨形成的生物标志物浓度和催乳素水平降低，推测SCH患者服用阿立哌唑后的催乳素水平与骨代谢异常存在一定的关联。

4.2 APDs 所致代谢综合征与骨代谢

代谢综合征是一组以肥胖、高血糖、血脂异常及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床症候群。《精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识》[41]中指出，APDs可影响糖脂代谢、增加体重，尤其是第二代APDs可拮抗5 羟色胺2C（serotonin，5-HT2C）、组胺H1 等受体致食欲增强、体重增加，并可拮抗中枢与外周毒蕈碱受体M3 和直接作用于胰岛β细胞影响胰岛素分泌和糖代谢；同时拮抗多巴胺D2 受体可增强5-HT2C 介导的食欲增加，并通过对催乳素分泌的去抑制作用致糖代谢异常，增加SCH罹患代谢综合征的风险。Graham等[42]对9 名首次发作的SCH患者进行奥氮平治疗，在治疗大约12 周后，患者体重中位数增加4.7 kg，通过双能X线吸收仪测量的体脂显著增加，具有中心脂肪沉积的倾向，空腹胰岛素和甘油三酯水平显著增加，提示奥氮平可能导致SCH患者体重增加和血脂异常。Chin等[43]招募了400 名居住在马来西亚巴生谷年龄≥40 岁的马来西亚人，探究代谢综合征与BMD之间的关系，结果发现，在未经体重指数校正的模型中，患有代谢综合征的受试者比没有代谢综合征的受试者存在更高的BMD，且代谢综合征与BMD呈正相关。Zhang等[44]选取了116 名SCH患者，其中31 名为首次用药患者，85 名接受非典型APDs单一疗法至少6 个月，另有71 名正常对照者，结果发现，长期服用非典型APDs的SCH患者血浆中β-CTX水平明显高于首发未用药患者及健康对照组，且患者服药后的血清催乳素、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、葡萄糖、睾酮水平与血清骨钙素和β-CTX水平显著相关。

5 SCH 自身疾病因素对骨代谢的影响

5.1 维生素D 缺乏

维生素D是一种人体必需的脂溶性维生素，其最主要的作用是促进钙、磷吸收和骨质钙化，维持正常的骨密度。多项研究[45-48]表明，维生素D缺乏和SCH可能存在相关性。维生素D能够调节大脑发育过程中的重要神经营养因子，即神经生长因子。神经生长因子对海马区神经元的生长和存活至关重要，它的缺乏会影响海马功能，可能诱发SCH的发生。一项研究[49]对189 名SCH患者、119 名药物成瘾患者和109 名健康对照者的维生素水平进行分析发现，与健康对照者比较，SCH患者的维生素D和B12 水平显著降低，SCH患者维生素D缺乏占比高达88.4%。有研究[50]选取610 例体检儿童，根据25（OH）D3水平分为维生素D缺乏组（n=60）和正常组（n=550），结果表明，药物联合行为干预提高患儿25（OH）D3水平后，其血钙、血磷、BGP水平等骨代谢指标明显升高。由此可见，SCH患者可能由于维生素D缺乏导致骨代谢异常。

5.2 同型半胱氨酸水平升高

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是存在于血浆中的一种氨基酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要中间产物。Obeid等[51]研究表明，高Hcy水平和SCH的病理生理学有关。高Hcy水平可能会改变 DNA甲基化，导致线粒体功能障碍，抑制谷氨酸能神经递质。Yang等[52]研究分析了119 名SCH患者和81 名匹配的健康对照者，结果发现，SCH患者比健康对照者具有更高的Hcy水平，且SCH患者血清Hcy水平与一般精神病理量表分呈正相关。Lin等[53]选取167 名首发SCH患者和120 名健康对照者纳入研究，探究高Hcy水平与SCH的关系，结果发现，SCH患者的Hcy水平明显高于健康对照者，且血清Hcy水平与SCH患者认知功能呈负相关。Kositsawat等[54]研究选取1 480 名中老年人为研究对象，分析Hcy与身体成分和身体功能之间的关系，结果发现，Hcy与膝关节肌肉力量、步态速度及股骨骨密度呈负相关。由此可见，SCH患者可能由于高Hcy水平导致骨代谢异常。

5.3 皮质醇水平升高

皮质醇（cortisol，Cor）是由人体肾上腺皮质束状带合成的激素，在人体的糖代谢及应激反应中具有重要作用，肾上腺皮质合成分泌的Cor可对下丘脑和垂体进行负反馈调节。SCH的发生与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱密切相关，同时脑组织中酶和神经递质功能异常与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能及结构缺陷相关[55]。Hubbard等[56]进行首发SCH患者血液Cor水平的荟萃分析发现，首发SCH患者的血液Cor水平显著高于健康对照组。Ahn等[57]对皮质醇增多症患者的骨量进行研究发现，Cor水平与患者BMD呈负相关。由此可见，SCH患者可能由于Cor水平升高，导致BMD降低，进而出现骨代谢异常。

5.4 甲状腺功能减退

甲状腺功能减退是由于多种原因导致甲状腺激素产生不足或甲状腺激素的作用减弱，从而引起的全身性低代谢综合征。甲状腺激素分泌不足可导致患者出现精神障碍。Sharif等[58]分析40 843 名甲状腺功能减退患者和40 918 名年龄、性别匹配的健康对照者，结果发现，甲状腺功能减退患者中SCH的比例高于对照组，多变量logistic回归分析显示，甲状腺功能减退和SCH之间存在显著相关性。González-Rodríguez等[59]回顾性分析成年女性的甲状腺功能障碍与骨质疏松症的关系，结果发现，甲状腺功能亢进患者骨质疏松患病率为0.004 3%，而甲状腺功能减退患者骨质疏松患病率高达24.2%。由此可见，SCH患者可能因出现甲状腺功能减退导致骨代谢异常。

6 预防和治疗

目前临床尚无长期服用APDs导致骨代谢异常的特效治疗方案，因此采取有效干预措施进行预防至关重要，其治疗方案多采用骨质疏松症的相关治疗方案。

6.1 长期服用APDs 的SCH 患者骨代谢异常预防

早期采取有效的干预措施，可较大程度减少SCH患者骨代谢异常的发生风险。1）避免长期剧烈运动。长期剧烈运动易出现外伤，而外伤是造成人体自卫及再生的重要因素。在人体遭受外伤时，其受伤部位的软骨组织同样会受到伤害，可能因其骨端裸露、增生而导致软骨组织的病变或坏死。2）体育运动是预防骨质增生症的主要举措。关节软骨的主要营养来自于关节液，而关节液仅靠挤压方能进入软骨组织中，促使其进行正常的生理性新陈代谢。适当的体育运动可加强关节内部腔内压力，有利于关节液向软骨部位的渗透，以减轻、延缓关节软骨组织的退行性病变，达到预防骨质增生症的目的；同时体育运动还能改善SCH患者的精神状态，使患者保持愉悦心情。3）注重日常饮食，平衡人体营养：①戒烟，减少酒精和咖啡因的摄入量；②选择含钙、蛋白质高的食品，如排骨、蛋、豆类及豆制品、虾皮、海带、乳酪、芹菜、木耳、柑橘等；③多吃蔬菜、水果，保证足够的维生素；④适当补充维生素D或增加日光照射。

6.2 长期服用APDs 的SCH 患者骨代谢异常治疗

骨质疏松的治疗需结合生活方式调整、骨健康补充剂添加、药物干预和康复治疗。骨健康补充剂的应用：1）钙剂：充足的钙摄入可帮助获得理想骨量峰值，减缓骨丢失，维护骨骼健康；2）维生素D：维生素D可增加肠钙吸收，促进骨骼强壮，同时应用钙剂和维生素D，可改善平衡、降低跌倒及骨质疏松性骨折发生风险。药物治疗：1）抑制破骨细胞的药物：双膦酸盐类能够抑制破骨细胞，从而抑制骨的吸收；2）抑制骨吸收的药物：降钙素可减少破骨细胞数量，减少骨量丢失；还可缓解骨质疏松、骨折引发的骨痛。康复治疗：针对骨质疏松症的康复治疗主要包括运动疗法、物理因子治疗等。中医治疗：治疗以补肾益精、健脾益气、活血化瘀为基本治则。建议方剂包括青娥丸、六味地黄丸、左归丸、右归丸等。日常：对于骨质疏松患者，健康的生活方式、均衡的膳食、充足的日照、规律的运动有助于骨骼肌肉的健康强壮。

7 小结

长期服用APDs所致高催乳素血症和代谢综合征与SCH患者骨代谢异常密切相关，同时SCH疾病本身导致的维生素D缺乏、Hcy及Cor水平升高、甲状腺功能减退也可导致骨代谢异常。目前临床针对APDs所致骨代谢异常暂无标准治疗方案，因此定期监控SCH患者服用APDs后的催乳素、糖脂代谢、维生素D、Hcy、Cor等指标，并根据各指标的检测结果进行针对性的医疗干预、健康教育及生活方式指导，对长期服用APDs的SCH患者防治骨代谢异常，改善临床结局具有重要临床意义。