宫颈癌患者血清FOXQ1和CEACAM19表达水平检测的临床早期诊断价值研究

邹清靖，陈 燕，吴小玲，居文惠（荆州市中心医院妇科，湖北荆州 434000）

宫颈癌（cervical cancer）早期无明显症状，当机体出现明显症状时，病情多已发展至中晚期，患者预后较差[1-2]。目前，临床仍以病理学检查结果为判定宫颈癌的金标准，但病理学检查有创伤性，患者在早期不易接受该项检查，进而延误宫颈癌的诊断[3]。传统肿瘤标志物也常用于诊断宫颈癌，但其诊断价值较低，漏诊率较高[4-5]。因此，寻找可简便、有效诊断早期宫颈癌的方法甚是重要。叉头框蛋白Q1(fork-head box Q1,FOXQ1)可调控癌细胞增殖、侵袭等过程，其在宫颈癌中呈高表达，FOXQ1 可能是宫颈癌的治疗靶点[6]。癌胚抗原相关细胞黏附分子19(carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 19,CEACAM19) 属于癌胚抗原家族，其在乳腺癌和卵巢癌中水平较高，CEACAM19 可能是治疗乳腺癌和卵巢癌的潜在靶标[7]。但CEACAM19 在宫颈癌患者血清中的水平及其与FOXQ1 联合检测对宫颈癌的早期诊断价值尚不明确。基于此，测定血清FOXQ1 和CEACAM19 在宫颈癌患者血清中的水平，旨在分析二者联合对宫颈癌的早期诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月～2022年8月荆州市中心医院诊治的早期宫颈癌患者120 例为宫颈癌组。纳入标准：①患者符合《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南》[8]宫颈癌相关诊断标准，经病理学确诊；②患者未经过放化疗或其他治疗，检查资料完善；③患者对本研究知情同意。排除标准：①并发其他妇科疾病、严重内分泌疾病者；②并发严重心肝肾功能疾病、感染性疾病者；③病理诊断不明确者；④并发胃癌或其他肿瘤者。宫颈癌患者TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期，年龄45～65(55.64±7.38)岁；＜55 岁者53 例，≥55 岁者67 例；肿瘤＜ 3 cm者80例，肿瘤≥3 cm者40例；人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染者44 例，未感染HPV 者76 例；腺癌患者71 例，鳞癌患者49 例；低、中分化者64 例，高分化者56 例。另选取宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias,CIN) 患者120例为CIN 组，年龄45～65 (54.38±7.21)岁。并纳入同期健康体检者120 例为健康组，年龄45～65(54.11±7.13)岁；无妇科疾病，不伴有肿瘤，无肝肾功能障碍。宫颈癌组、健康组、CIN 组年龄比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》，获得荆州市中心医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与试剂 酶标仪(赛默飞世尔公司)，人FOXQ1 酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒(武汉恒意赛生物科技有限公司)，人CEACAM19 试剂盒(上海恒斐生物科技有限公司)。

1.3 方法 收集宫颈癌组、健康组和CIN 组受试对象空腹外周静脉血4～5 ml，自然凝固30～35 min，5 500 r/min 离心6 min，分离上层血清，采用ELISA 方法检测血清FOXQ1，CEACAM19 水平，具体步骤按其说明书进行。

1.4 统计学分析 SPSS25.0 软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验，两组间比较采用独立样本t检验；Logistic 回归分析宫颈癌发生的影响因素；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估血清FOXQ1，CEACAM19 对宫颈癌的早期诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清FOXQ1，CEACAM19 水平比较 健康组、CIN 组和宫颈癌组血清FOXQ1（0.52±0.17 ng/ml，6.48±2.16 ng/ml，11.21±3.74 ng/ml），CEACAM19（31.29±7.82 ng/L，54.93±13.75 ng/L，87.17±21.80 ng/L）水平依次升高，差异有统计学意义(F=552.948，390.445，均P＜0.05)；与健康组相比，CIN 组和宫颈癌组血清FOXQ1（t=30.133，31.279），CEACAM19（t=16.371，26.431）水平均升高；与CIN 组比较，宫颈癌组FOXQ1（t=11.997），CEACAM19（t=13.703）水平均升高，差异具有统计学意义(均P＜0.05)。

2.2 血清FOXQ1，CEACAM19 水平与宫颈癌临床病理特征关系 见表1。高分化的宫颈癌患者血清FOXQ1，CEACAM19 水平低于低、中分化的宫颈癌患者，差异有统计学意义(P＜0.05)；不同年龄、肿瘤大小、病理分型及是否伴有HPV 感染的宫颈癌患者血清FOXQ1，CEACAM19 水平比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

表1 血清FOXQ1，CEACAM19 水平与宫颈癌临床病理特征关系(±s)

表1 血清FOXQ1，CEACAM19 水平与宫颈癌临床病理特征关系(±s)

类 别nFOXQ1 (ng/ml)t PCEACAM19(ng/L)t P年龄（岁）＜555310.47±3.491.960 0.05285.89±28.6304300.668≥556711.80±3.9388.18±29.39肿瘤大小(cm)＜ 38010.78±3.591.751 0.08986.92±28.970.1330.894≥ 34012.07±4.0287.67±29.22 HPV 感染 有4412.04±4.051.647 0.10288.58±29.530.402 0.688无7610.83±3.5686.35±28.78病理分型 腺癌7110.85±3.621.2490.21486.04±28.680.5100.611鳞癌4911.73±3.9188.81±29.60分化程度 低、中分化6414.56±4.8510.415＜0.00196.87±32.293.945＜0.001高分化567.38±2.4676.08±25.36

2.3 Logistic 回归分析宫颈癌发生的影响因素 见表2。以FOXQ1(实测值)、CEACAM19(实测值)为自变量，以宫颈癌发生为因变量(不发生=0，发生=1)，行多因素Logistic 回归分析，结果显示，血清FOXQ1(β=0.890，95%CI: 1.545～3.837)，CEACAM19(β=0.868，95%CI: 1.563～3.630)水平升高与宫颈癌发生相关(P＜0.05)。

表2 影响宫颈癌发生的Logistic 回归分析

2.4 血清FOXQ1，CEACAM19 对宫颈癌的早期诊断价值 见表3，图1。以FOXQ1，CEACAM19 及二者联合的预测概率(经FOXQ1，CEACAM19 二元Logistic 回归得到)为自变量，以宫颈状态为因变量(CIN 为0，宫颈癌为1)，进行ROC 曲线分析。结果显示，血清FOXQ1，CEACAM19 诊断宫颈癌的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.878，0.887，二者联合诊断早期宫颈癌的AUC 为0.942，高于FOXQ1，CEACAM19 单独诊断(Z=3.076，2.643；P=0.002，0.008)，其敏感度和特异度分别为86.7%，92.1%。

图1 血清FOXQ1，CEACAM19 诊断早期宫颈癌的ROC 曲线

表3 血清FOXQ1，CEACAM19 对宫颈癌的早期诊断价值

3 讨论

宫颈癌是一种常见的妇科肿瘤，发病率高且发病趋于年轻化，其中大部分的新发宫颈癌患者发生在发展中国家[9]。目前，对于早期宫颈癌患者，常采用不同的手术方式切除肿瘤，预后相对较好，而中晚期患者，由于肿瘤较大，或肿瘤已发生转移，不适合直接进行手术切除，常需要联合放化疗综合治疗，预后相对较差[10]。但因宫颈癌早期症状不明显，传统的宫颈细胞学检查、阴道镜检查等方法漏诊率较高，目前临床仍缺少有效诊断早期宫颈癌的方法，多数宫颈癌患者确诊时已处于中晚期，对患者预后产生不利影响[11-12]。因此，寻找可靠、有效的血清学指标，以用于辅助诊断早期宫颈癌，对给予干预措施，改善宫颈癌患者生存状况尤其关键。

FOXQ1 是一种转录因子，其可调节细胞周期，参与细胞增殖及肿瘤血管生成，影响细胞信号转导，改变肿瘤微环境，诱导上皮-间质转化[13]，研究发现FOXQ1 在乳腺癌中表达上调，其可能是治疗乳腺癌的潜在靶标[14]。既往报道显示，FOXQ1 在结肠癌中呈高表达，经重楼皂苷Ⅰ治疗后，其表达下调，FOXQ1 可能通过影响上皮-间质转化，进而参与结肠癌发展过程[15]；WANG 等[16]研究报道，膀胱癌组织中FOXQ1 的表达水平较正常组织高，微小RNA-140-3p 可通过直接降低FOXQ1 表达来抑制膀胱癌细胞的增殖和侵袭；XU 等[17]研究发现，FOXQ1 在胃癌细胞和肿瘤组织中均呈高表达，微小RNA-519 可通过下调FOXQ1 来抑制胃癌细胞的上皮间质转化过程；另外，KIM 等[18]研究发现，FOXQ1 转录因子是人类乳腺癌细胞中电子运输链复合物I 亚基的新调节因子，其在乳腺癌进展中发挥重要作用。本研究中宫颈癌组血清FOXQ1水平较高，与杨丽菊等[6]研究结果类似，提示血清FOXQ1 水平可能与宫颈病变程度相关，推测FOXQ1 可能通过促进宫颈细胞异常增殖，参与上皮-间质转化[6]，从而在宫颈癌中发挥促癌作用。进一步研究发现，血清FOXQ1 水平与宫颈癌患者分化程度相关，表明FOXQ1 可能参与宫颈癌分化，与宫颈癌病情演变关系密切。经ROC 曲线分析发现，血清FOXQ1 诊断宫颈癌的AUC 为0.878，提示血清FOXQ1 水平可能对早期宫颈癌有一定诊断价值，检测血清FOXQ1 水平可能有利于临床筛查早期宫颈癌。

CEACAM19 是癌胚抗原家族的新成员，其可参与细胞黏附、增殖、转移等过程，CEACAM19在阴茎癌中表达水平升高，其与阴茎癌淋巴结转移有关，CEACAM19 可能是评估阴茎癌患者预后的标志物[19]。另有报道显示，CEACAM19 在卵巢癌中呈过表达，其可能与卵巢癌发生发展相关[7]。以上研究表明，CEACAM19 水平异常可能与多种肿瘤病理发展有关。研究发现，CEACAM19 在胃癌中呈高表达，敲低CEACAM19 可抑制胃癌细胞增殖、侵袭、迁移，CEACAM19 可能是治疗胃癌的潜在靶点[20]；另外，于秀艳等[21]研究发现，CEACAM19 在乳腺癌中呈高水平，与淋巴结转移相关，且CEACAM19可辅助诊断早期乳腺癌。目前，CEACAM19 在宫颈病变中的表达情况尚不明确。因此，本文利用ELISA 法测定CEACAM19 在宫颈癌、CIN 患者血清中的水平，结果显示，宫颈癌组血清CEACAM19 水平较高，与其在乳腺癌[21]中的趋势一致，提示血清CEACAM19 水平可能与宫颈癌发生发展有关，推测CEACAM19 可能通过促进宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭等过程[20-21]，进而影响宫颈癌发展进程，但其机制有待深入探讨。另外，本文中高分化的宫颈癌患者血清CEACAM19水平低于低、中分化的宫颈癌患者，表明血清CEACAM19 水平与宫颈癌分化程度相关。此外，ROC 曲线分析显示，血清CEACAM19 诊断宫颈癌的AUC 为0.887，当血清CEACAM19 水平＞69.65 ng/L 时，宫颈癌发生风险较高，提示CEACAM19或可成为诊断早期宫颈癌的血清标志物。因血清FOXQ1，CEACAM19 对宫颈癌的早期诊断价值较高(AUC 均＞0.800)，故将二者联合用于诊断宫颈癌，结果显示，FOXQ1，CEACAM19 联合诊断宫颈癌的AUC 为0.942，表明二者联合能提高对宫颈癌的早期诊断价值，可能更有益于临床筛查早期宫颈癌患者。Logistic 回归分析显示，血清FOXQ1，CEACAM19 水平升高者宫颈癌发生几率更高，及时监控血清FOXQ1，CEACAM19 水平可能有助于临床及早治疗宫颈癌。

综上，宫颈癌患者血清FOXQ1，CEACAM19水平较高，二者均可辅助诊断早期宫颈癌，且FOXQ1，CEACAM19 联合对宫颈癌的早期诊断价值更高，更有利于临床筛查早期宫颈癌患者。本研究样本量小，且其属于一项回顾性研究，结果可能存在一定偏倚，后期将扩大样本量进行多中心前瞻性研究。