急性脑梗死患者血清FGL2和TSPO表达水平及其与神经功能缺损程度和预后的相关性研究

李君朝，申志国，纪朋曼，齐赛卿，张亚伟

（1.邯郸市邯钢医院神经内科，河北邯郸 056001；2.华北医疗健康集团峰峰总医院临床药学部，河北邯郸 056200；3.河北省第七人民医院，河北保定 073000）

急性脑梗死（acute cerebral infarct,ACI）是由于脑供血不足导致局部脑组织缺血缺氧引起的一系列神经功能障碍的临床综合症[1]，占我国所有脑卒中患者的80%[2]。研究发现，急性脑梗死的致死率和致残率呈逐年攀升趋势[3]。急性脑梗死发病具体机制尚不明晰，已证实与血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、血黏度增大、血小板聚集等多种因素有关[4]。纤维蛋白原样蛋白2（fibrinogen-like protein 2，FGL2）属于纤维蛋白原相关蛋白超家族，在血栓形成过程中起着关键性作用，参与微循环障碍的发生。FGL2 还在一些炎症性或促凝性疾病中异常表达[7-8]，且动物脑组织出现缺血或者出血性损伤时会产生FGL2[9]。转运蛋白（transporter protein，TSPO）在大脑神经胶质细胞的线粒体外膜上表达[10]。脑缺血后，小胶质细胞会被迅速激活，TSPO 表达也随之增加，并且与脑损伤的严重程度有关[11]。目前关于FGL2 和TSPO 在急性脑梗死患者中的研究较少。本研究通过检测急性脑梗死患者血清FGL2 和TSPO 水平，探讨二者与神经功能缺损程度和预后的相关性，为临床合理干预和改善预后提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2020年8月～2021年8月河北省邯郸市邯钢医院收治的110 例急性脑梗死患者为研究对象（研究组），其中男性62 例，女性48 例，年龄46～78（66.53±6.86）岁。纳入标准：①符合脑梗死诊断标准[12]；②首次发病，发病24 h 内到本院就诊；③近3 个月无手术史；④临床资料完整。排除标准：①发病前和住院期间有发热症状患者；②近1 个月发生颅脑外伤；③并发心脏病及其他重要器官疾病者；④并发恶性肿瘤者。另取同期体检健康者90 例为对照组，其中男性49 例，女性41 例，年龄45～76（64.28±7.34）岁。两组一般资料差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 SpetraMax M5 多功能酶标仪（美国Molecular Devices 公司）；FGL2，TSPO 试剂盒（北京康恩润业生物技术有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 血清中FGL2，TSPO 水平测定：采集急性脑梗死患者入院24 h 以及健康者体检当天空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，半径10 cm，分离血清，保存至-80℃待检。采用酶联免疫吸附法检测血清FGL2 和TSPO 水平，具体操作严格按照试剂说明书进行。

1.3.2 神经功能缺损程度判定标准：入院时对急性脑梗死患者神经缺损程度进行评估，根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[13]进行分组：NIHSS评分＜4 分为轻度组（42 例），NIHSS 评分4～15分为中度组（39 例），NIHSS 评分＞15 分为重度组（29 例）。

1.3.3 预后评估：急性脑梗死患者出院后随访90天，选取改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）对患者的预后状况进行评估[14]。评分标准：0 分无任何不良症状；1 分有症状但无明显残疾，可独立生活工作，能完成病前所有动作；2 分为轻度残疾，影响部分活动，但能照顾自己日常生活；3 分为中度残疾，部分活动需要别人帮助，但可以独立行走；4 分为重度残疾，不能独立行走，日常生活不能自理；5 分为长年卧床不起、尿便失禁，完全依赖他人；6 分为死亡。mRS 评分≤2 分为预后良好，mRS 评分＞2 分为预后不良。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0 统计学软件，正态分布计量资料以均值±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，三组间比较采用单因素方差分析；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；血清FGL2，TSPO 水平与神经功能缺损程度相关性采用Spearman 分析；ROC 曲线分析血清FGL2，TSPO 水平对急性脑梗死患者预后的预测价值，曲线下面积（area under curve，AUC）的比较采用Z检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组血清FGL2，TSPO 水平比较 研究组血清FGL2（231.52±41.29ng/ml）水平和TSPO（6.28±1.05ng/L）水平高于对照组（125.26±24.16ng/ml，3.54±0.74ng/L），差异具有统计学意义（t=21.573，20.872，均P＜0.05）。

2.2 血清FGL2，TSPO 水平与神经功能缺损程度的关系 见表1。轻度组、中度组、重度组患者血清FGL2 和TSPO 水平整体比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。与轻度组比较，中度组血清FGL2，TSPO 水平升高（t=4.549,7.153,均P＜0.05），与中度组比较，重度组血清FGL2，TSPO 水平升高（t=3.432，6.640，均P＜0.05），差异均有统计学意义。经相关性分析结果显示，血清FGL2，TSPO 水平与神经功能缺损程度呈正相关（r=0.514，0.495，P=0.012，0.028）。

表1 各组血清FGL2，TSPO 水平结果比较（±s）

表1 各组血清FGL2，TSPO 水平结果比较（±s）

项目轻度组中度组重度组FP FGL2（ng/ml）196.62±36.61236.63±42.49275.20±50.2529.608＜0.05 TSPO（ng/L）4.84±0.876.36±1.048.26±1.3288.949＜0.05

2.3 不同预后患者血清FGL2，TSPO 水平比较预后不良组血清FGL2（287.75±43.81 ng/ml）和TSPO（7.83±1.80 ng/L）水平高于预后良好组（206.36±40.16 ng/ml，5.58±0.72 ng/L），差异具有统计学意义（t=9.549，9.386，均P＜0.05）。

2.4 ROC 曲线分析FGL2，TSPO 对急性脑梗死患者预后的预测价值 见表2，图1。血清FGL2，TSPO 联合预测急性脑梗死患者预后不良的AUC 明显大于FGL2，TSPO 单独检测，差异有统计学意义（Z=2.621，3.100，均P＜0.05）。

图1 血清FGL2，TSPO 水平预测急性脑梗死患者预后的ROC 曲线

表2 血清FGL2，TSPO 水平对急性脑梗患者预后的预测价值

3 讨论

急性脑梗死是临床常见的老年性多发脑血管疾病，轻度的缺血缺氧引起头晕头痛，随着症状加剧，脑组织发生病变和坏死，最终引起神经功能严重损伤。一年内的致死率或致残率高达45%[15]，是威胁人类健康的重要疾病之一。如在急性脑梗死发病早期及时干预，患者预后恢复良好，因此及时有效地评估患者病情严重程度，对改善预后尤为重要。据报道，动脉粥样硬化导致人体高凝状态和纤溶系统之间的动态失衡，是脑梗死发生、发展过程中非常重要的临床病理因素[16]。因此，寻找与急性脑梗死预后相关的有效血清学指标对于指导临床治疗、改善预后意义重大。

FGL2 属于纤维蛋白原相关蛋白超家族，在受损组织或器官的微囊内皮细胞中大量表达，涉及各种疾病（如病毒性肝炎）的微血管功能障碍[17]。可溶性FGL2 在出现耐受的小鼠心脏移植和肝脏移植模型中表达增高，可溶性FGL2 可能通过调节巨噬细胞功能抑制排斥反应[18]。冠脉缺血再灌注大鼠心脏微血管内有微血栓形成，可能是缺血再灌注后微循环障碍机制之一[19]。熊武芳等[20]研究发现，自身免疫性肝炎患者的肝组织病变中的淋巴细胞胞浆与PBMC 胞浆中FGL2 呈现高表达，提示FGL2参与了淋巴细胞相关的免疫活动。在急性胰腺炎大鼠或患者中，胰腺组织的FGL2 表达增加，可溶性FGL2 是预测急性胰腺炎后谵妄的潜在生物标志物[21]。本研究结果显示，急性脑梗死患者血清FGL2水平升高，提示急性脑梗死的发生与FGL2 有关。血清FGL2 水平随着神经功能缺损程度的加重而升高，二者呈正相关，提示FGL2 参与急性脑梗死病情发展，可能是因为FGL2 具有促凝作用，可通过直接刺激凝血酶原转变成凝血酶，继而促进血栓的形成，导致血管功能障碍的发生[22]。进一步分析FGL2 与预后的关系显示，预后不良患者血清FGL2表达水平高于预后良好患者，可知血清FGL2 表达和预后情况有关，具备作为血清生物标志物潜力。

TSPO 是苯二氮卓受体，主要分布在胶质细胞，在脑损伤及神经炎症性疾病中表达水平显著增加，可介导神经退行性疾病和神经炎症性疾病的发生发展[23]。TSPO 在痴呆、脑炎等多种神经系统疾病中已被作为诊断标志物[24]。戴恩云[25]研究发现，急性脑梗死患者血清TSPO 表达水平升高，参与疾病的发展。本研究发现急性脑梗死患者血清TSPO 水平升高，提示TSPO 可能与急性脑梗死的发生有关，进一步分析发现血清TSPO 与神经功能缺损程度呈正相关，提示TSPO 可能与疾病的发展有关，推测TSPO 水平升高，使血管内皮细胞的摄脂能力增加并与低密度脂蛋白结合，加速动脉粥样斑块的形成，并对动脉粥样斑块的稳定性造成影响，导致患者脑组织缺血损伤严重、梗死体积加大，神经缺损程度加重。郭蔚虹等[26]研究发现在创伤性脑损伤患者中，死亡组血清TSPO 显著高于存活组，TSPO 与创伤性脑损伤患者的病情进展及预后不良有关，是创伤性脑损伤患者预后不良的危险因素。本研究中预后不良患者TSPO 表达水平高于预后良好者，说明TSPO 水平越高，患者预后不良风险较高，其有作为预测预后标志物潜能。ROC 曲线分析显示，血清FGL2，TSP 联合预测急性脑梗死患者预后的效能优于各自单独预测，提示血清FGL2，TSPO 可作为预测急性脑梗死患者预后的生物标志物，为临床预后判定提供参考。

综上所述，血清FGL2，TSPO 水平与急性脑梗死患者神经功能缺损程度密切相关，对患者的预后状况具有较高的预测效能，在临床上可广泛使用。但是本研究样本量较少，可能存在一定的结果偏倚，二者评估患者预后不良的最佳截断值还需要后续验证；未对FGL2，TSPO 参与急性脑梗死的具体调控机制进行研究，我们后续将收集更多病例以获取更为可靠的数据，并通过基础研究深入探讨两者在急性脑梗死中的具体作用机制。