9城市老年患者使用他汀类药物潜在药物相互作用分析

郭恒，李丹丹，温爱萍，程晟，李哲，王维娜，李新刚（首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050）

老年人常共患多种疾病，由此产生的多重用药可导致有害药物相互作用的增多及药品不良反应发生率的增加[1-2]。血脂异常是我国老年人的常见疾病，总体发病率为47%[3]。他汀类药物是治疗血脂异常的主要药物[4]，与多种药物存在潜在药物相互作用[5]。本研究利用“医院处方分析合作项目”数据库，抽取2016年至2021年9座城市160余家医院老年患者的门诊处方，对老年患者处方中他汀类药物的潜在药物相互作用进行分析。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国药学会医院药学专业委员会“医院处方分析合作项目”。每季度随机抽取10 d门急诊处方及住院医嘱信息。目前已有9座城市160余家医院参加该项目。本研究利用该项目2016—2021年的门诊处方数据，抽取满足以下条件的处方并提取处方信息（患者编码、性别、年龄、处方编号、处方时间、医院等级、药品通用名、药品规格、用法用量）：① 患者年龄≥65岁[6]；② 含有他汀类药物的处方，以及该处方患者同时开具的所有处方。数据已进行脱敏处理，不包含患者个人敏感信息。

1.2 研究指标及方法

① 潜在药物相互作用：根据Lexicomp药物相互作用数据库判断患者开具的他汀类药物与同时开具的其他药物间的潜在相互作用，并对存在的D类（建议调整治疗）及X类（避免合用）相互作用进行记录并分析。同时，查阅最新版他汀类药物产品说明书，提取其中针对合并用药时推荐的日最大剂量，并筛选超出该推荐剂量的处方。本研究中，将同一位患者单次就医开具的全部处方记为1处方例次，并将其中所有药品纳入潜在相互作用分析。

② 分析内容：使用sql server 2019数据库软件分析患者基本信息及存在的D、X类相互作用情况，使用R 4.2进行Logistic回归及其他统计学分析。

2 结果

2.1 基本情况

本研究筛查了160余家医院2016年至2021年65岁及以上的老年患者共20 665 525例次就诊的门诊处方，收集了使用他汀类药物老年患者2 733 777例次的门诊处方，涉及7种他汀药物，占比13.23%，其年度占比变化见图1。收集到的处方中90.93%由三级医院开具，7.65%由二级医院开具，1.42%由一级医院开具。将单次取药处方中他汀类药物规格乘以取药数量得到单次取药总剂量，其时间变化情况见图2。纳入患者中男女比例为1.12∶1，年龄中位数75（四分位间距：69～81）岁，处方合用药物数量中位数为4（四分位间距：2～5）种。根据Lexicomp药物相互作用数据库（查询时间2022年6月），结合本研究中涉及的药物，提取药物相互作用分级目录，结果见表1。各种他汀类药物处方例次占比随时间分布情况见表2。

表1 本研究中与他汀类药物存在潜在相互作用的药物Tab 1 Drugs with potential interactions with statins in this study

表2 2016—2021年他汀类药物处方例次占比(%)Tab 2 Proportion of statins prescriptions from 2016 to 2021 (%)

图1 2016—2021年他汀类药物处方例次占比（%）Fig 1 Proportion of statin prescriptions from 2016 to 2021（%）

图2 2016—2021年各种他汀类药物单次取药总剂量（mg）Fig 2 Total dosage of statins in a single prescription from 2016 to 2021（mg）

2.2 潜在药物相互作用情况分析

2.2.1 潜在药物相互作用基本情况 本研究中共有37 584例次处方被筛查出存在他汀类药物的潜在相互作用。处方存在D类相互作用35 407例次，存在X类2262例次，同时存在D类及X类85例次。

可与他汀类药物产生相互作用的药物种类、作用机制、相互作用级别及相应的处方例次分布见表3。同一处方例次中出现多个潜在相互作用将分别计入各自项下。部分药物与他汀类药物合用时，说明书对他汀类药物的最大日剂量进行了推荐，这些药物潜在相互作用处方为32 335例次，其中他汀日用量超过说明书推荐量的处方共12 717例次，占比39.33%。超过每日最大推荐量的具体药物处方占比也分别列入表3相应项下。

表3 引起他汀类药物潜在相互作用的处方例次分布Tab 3 Distribution of prescription with potential interactions with statins

2.2.2 影响潜在药物相互作用的因素 纳入性别、年龄、合用药数量，构建影响药物相互作用的多因素二元Logistic回归，见图3。结果显示相对于男性患者，女性的潜在药物相互作用风险更高（OR＝1.18，95%CI1.16～1.21，P＜0.001）。

图3 影响潜在药物相互作用的多因素二元Logistic回归分析Fig 3 Multivariable binomial Logistic regression analysis of potential interactions

相对于65～74岁患者，75～84岁（OR＝1.03，95%CI1.01～1.05，P＜0.05）患者的潜在药物相互作用风险略增加，85～94岁（OR＝0.96，95%CI0.93～0.99，P＜0.05）患者的风险降低；95岁及以上患者差异无统计学意义。

相对于合用2种药物的患者，随着合用药数量的增加，其潜在药物相互作用风险也在增加：3种（OR＝2.23，95%CI2.12～2.34，P＜0.001），4种（OR＝3.24，95%CI3.10～3.40，P＜0.001），5种（OR＝4.15，95%CI3.96～4.34，P＜0.001），5种以上（OR＝5.47，95%CI5.23～5.72，P＜0.001）。

3 讨论

近30年来，我国血脂异常发病率显著增加，2012年我国成人血脂异常总体患病率高达40.40%[4]。有研究发现他汀类药物的处方占比近年来也在不断增加[7]，本研究也得到了类似的结论。本研究发现2016—2018年他汀类药物处方占比由12.66%增加到了14.05%，之后小幅下降至2020年的12.52%，2021年又回升至12.73%。2019年后占比波动的部分原因可能与新型冠状病毒感染疫情后出台的长处方政策有关[8]，客观上减少了包含他汀类药物在内的慢病处方数量。虽然处方频次有所下降，但与之相对应的是他汀类药物单次取药的总剂量在2020年均出现了一定程度的增加，可以推测他汀类药物整体使用量并没有明显下降。总之，他汀类药物处方的占比较高，其潜在药物相互作用的整体发生率为1.38%，不容忽视。

目前，药物相互作用的判断与分级并没有统一的标准，常用的判断依据包括Lexicomp、Micromedex数据库以及临床治疗指南、药品说明书等权威文献。本研究使用的Lexicomp数据库，分级清晰，更新及时，在国内外已广泛使用[9-11]。然而，本研究使用的Lexicomp数据库在筛查时不依赖于药物剂量信息，为了保持方法的一致性及结果的完整性，本研究记录了所有筛查结果。作为补充，本研究同时查阅了最新版他汀类药物产品说明书，参考其中针对特定合并用药时的他汀类药物日最大推荐剂量，对超出该剂量的合并用药处方进行了分析。结果显示，经Lexicomp数据库筛查存在潜在相互作用且有推荐最大日剂量的处方中，39.33%超过了该推荐量。这部分处方不仅进一步增加了出现有害药物相互作用的风险，也增加了处方的责任风险，临床实践中应予以关注。

氨氯地平/左旋氨氯地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），被广泛用于老年高血压的治疗[12]。本研究中，其与辛伐他汀的潜在相互作用出现例次最多，占全部相互作用的76.23%。其中37.77%的辛伐他汀用量超过了说明书及美国心脏病协会（AHA）的建议：与氨氯地平合用时每日剂量不大于20 mg[13]。其可能的原因是本研究涉及他汀类药物中，仅辛伐他汀与二氢吡啶类CCB存在D类相互作用，且多项研究指出氨氯地平/左旋氨氯地平处方数量位居口服二氢吡啶类CCB首位，占比超过50%[14-17]，大量的使用增加了相互作用出现的概率。氨氯地平/左旋氨氯地平是细胞色素P450（CYP）3A4酶抑制剂，而辛伐他汀为CYP3A4 底物，两者合用会使后者的暴露量增加，进而增加其发生相关不良反应的风险[18]。

本研究筛查出的潜在药物相互作用涉及了多种机制，主要包括抑制CYP3A4及CYP2C9酶，抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等。研究显示辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4和CYP2C8代谢；匹伐他汀和氟伐他汀由CYP2C9代谢；瑞舒伐他汀仅约10%进行代谢，是CYP酶的弱底物，主要由CYP2C9参与；普伐他汀几乎不被CYP酶代谢[19]。药物可以通过抑制特定CYP酶抑制相应他汀药物的代谢，增加其血浆浓度，进而增加其发生相关不良反应的风险。与此同时，多数他汀类药物经过OATP1B1转运至肝细胞内[20]。若其活性受到抑制，则肝细胞内药物浓度将下降而外周循环中浓度将升高，进而导致肌毒性等相关不良反应风险增加[21]。研究显示环孢素A与吉非贝齐可以显著抑制OATP1B1的活性，且环孢素A还可抑制CYP3A4活性，两者合用时需特别注意[20]。此外，BCRP可转运多种内外源物质进入胆汁排泄，其活性受到抑制也可导致外周循环中药物浓度升高，增加不良反应风险，已知受影响的他汀类药物包括匹伐他汀和瑞舒伐他汀[19，22]。

老年人常存在多病共存的情况，联合用药比例较高，而多药联合治疗会增加有害药物相互作用的风险。研究显示，美国老年人平均使用10种药物[23]，欧洲50%的80岁以上老年人使用6种以上药物[24]，韩国使用超过6种药物的老年人占比86.4%[25]，中国香港地区使用超过5种药物的老年人占比65%[26]。中国大陆地区老年人平均患有6种疾病，同时使用3种药物的老年人占50%，4～6种的占25%[27]。本研究中，50%以上老年人使用4种以上药物，25%以上老年人使用5种以上药物。与此同时，既往研究发现联合用药品种越多，有害药物相互作用发生的风险越高：合用5种时发生率为4.2%，6～7种为7.4%，11～15种为24.2%，16～20种为40.0%，21种及以上为45.0%[27]。

本研究尚存在一定的局限性。首先，Lexicomp数据库在不断更新，本研究仅代表查询时间的相互作用情况；其次，本研究中部分非禁忌的D类潜在药物相互作用未能找到明确的合用推荐剂量，其临床意义需要结合实际用量进一步研究；最后，因数据内容的限制，某些可能影响潜在药物相互作用发生的因素，如合理用药软件的使用、临床药师数量等未能纳入分析，今后可对上述因素进行进一步研究。

4 结论

老年患者使用他汀类药物时存在发生潜在药物相互作用的风险，临床工作者需要给予足够的重视。