甘遂的现代研究进展

杨馨 李兵 植森业 谭婷心 麦志雄 林洪

【摘 要】 甘遂为大戟科大戟属植物甘遂（Euphorbia kansui T.N.Liou ex T. P. Wang）的干燥块根，味苦，寒，有毒，归肺、肾、大肠经。具有泄水逐饮，消肿散结的功效。其中含有三萜类、二萜类、甾体类及有机酸等成分，能治疗重症胰腺炎、晚期肝硬化腹水与肠梗阻等疾病，同时还具有利尿作用，在治疗恶性疾病也有显著的疗效。文章综述了近年来甘遂的本草考证、化学成分、药理作用、毒性以及减毒增效的研究。以期对甘遂的临床应用、质量标准与制剂开发研究提供参考。

【关键词】 甘遂；化学成分；药理作用；毒性；减毒增效

【中图分类号】R28   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）08-0075-05

Abstract：Euphorbia kansui is the dried tuberous root of Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang， family Euphorbiaceae， which is bitter， cold， toxic， and belongs to the lung， kidney and large intestine meridians. It has the efficacy of draining water and expelling drinks， eliminating swelling and dispersing knots. It contains triterpenoids， diterpenoids to， steroids and organic acids， which can treat severe pancreatitis， advanced cirrhosis ascites and intestinal obstruction， and also has diuretic effect， and has significant efficacy in the treatment of other malignant diseases. This paper reviews the recent studies on the herbal examination， chemical composition， pharmacological effects， toxicity， and toxicity reduction and potency enhancement of Euphorbia kansui. In order to provide a reference for the clinical application， quality standard and preparation development research of Euphorbia kansui.

Key words：Euphorbia Kansui;Chemical Compsition;Pharmacological Action;Toxicity;Toxin Reduction and Efficiency Enhancement

甘遂为大戟科大戟属植物甘遂（Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang）的干燥块根，始列于《神农本草经》下品药中：“甘遂，味苦，寒，有毒。治大腹疝瘕，腹满，面目浮肿，留饮，宿食，破癥坚积聚，利水谷道。一名主田，生川谷。”因其善于泻水逐饮，消肿散结，并对水肿、腹水等证具有显著疗效。汪昂在《本草备要》中评价其为下水之圣药［1-2］。

甘遂性寒，味苦有毒［3］。归肺、肾、大肠经。具有泄水逐饮，消肿散结的功效。常用于治疗水肿胀满，胸腹积水，痰饮积聚，气逆咳喘，二便不利等症［4］。临床上食道癌、乳腺癌［5］、胰腺癌和肝癌［6］等症均可使用甘遂来辅助治疗，应用其泻下作用治疗重症急性胰腺炎、肝硬化腹水、肠梗阻等恶性疾病［7］。但其毒性较强，内服过量会出现腹痛，剧烈腹泻水样便，呈里急后重感以及恶心、呕吐、血压下降等症，严重者可因呼吸循环衰竭致死。本文着重就近年来甘遂的化学成分、药理、毒性以及如何对其进行减毒增效等方面的研究情况进行综述。

1 甘遂的化学成分

甘遂中含有为三萜类、二萜类［8］和甾体类化合物，其他成分包括四环三萜类、香豆素类、脂肪酸、蔗糖、鞣质、棕榈酸和树脂［9］。其中，二萜和三萜是甘遂主要化合物，具有广泛的药理活性，如抗药作用、皮肤刺激作用和调节多药耐药作用［10］。

1.1 三萜类 束晓云等［11］发现甘遂中三萜类成分主要为γ-大戟醇（γ-euphorbol）（与大戟甾醇、大戟二烯醇、ɑ-大戟脑为同一物质）、ɑ，β-大戟甾醇（ɑ，β-euphorbol，euphadienol）、甘遂醇（tirucallol， kansuiol）、大戟酮（euphorbone，又名大戟苷）。马丽等［12］以应用柱色谱分离纯化的方法，在甘遂的乙醇提取物种分离出五个三萜类化合物，分别为大戟-8，24-二烯-3β-醇-7，11-二酮、（24R）-大戟-8，25-二烯-3β，24-二醇、大戟二烯醇；3β，11β-二羥基羊毛脂-8，24-二烯-7-酮、3β，7β-二羟基羊毛脂-8，24-二烯-11-酮。Zhang Qiao等［13］在甘遂中首次分离出两种新的三萜类化合物tirucalla-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one、 andeupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one。

1.2 二萜类 甘遂中的二萜类分为巨大戟烷型二萜和假白榄烷型二萜。李征军［14］运用硅胶柱粗分，再以反复硅胶柱色谱，制备型高效液相色谱以及制备薄层色谱等方法从甘遂乙酸乙酯部位中分离出6种巨大戟烷二萜类化合物，分别为甘遂大戟萜脂Ｃ、3-O-（2E，4Z－癸二稀酰基）-20-O-己酰基巨大戟二萜醇，3-O-2E，4E－癸二稀酰基）-20-O-已酰基巨大戟二萜醇，3-O-2E，4Z-癸二烯酰基-20-去氧巨大戟二萜醇、2-O-（2E，4Z-癸二稀酰基）-20-去氧巨大戟二萜醇、3-O-（2，3-二甲基丁酰基）-13-O-十二烷酰基-20-O-乙酰基巨大戟二萜醇。分离出假白榄型二萜类3个分别命名为：kansuinine A，kansuinine B，kansuinine C。李建春［15］在甘遂的乙酸乙酯部位中分离得到67 化合物，其中25个为二萜类。章乐［16］在甘遂中分离得到17个大环二萜类化合物，其中有6种首次从该植物中得到。Chen You等［17］首次从甘遂的根中分离出两种单烷型二萜类化合物，将其命名为kansuininols A，kansuininolsB。Zhang Junsheng等［18］首次从甘遂的根中分离出两种二萜类成分euphorkans A和euphorkans B。

1.3 甾体类 彭勍等［19］通过硅胶色谱与高效液相色谱在甘遂中分离出8个C21甾体类化合物，分别为Caudatin、Kidjolanin、penupogenin、Caudatin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranosyl-（I→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside。

1.4 其他 李征军［14］运用硅胶柱粗分，再以反复硅胶柱色谱，制备型高效液相色谱以及制备薄层色谱等方法从甘遂乙酸乙酯部位中分离出除巨大戟烷型二萜类，假白榄烷型类，三萜类化合物外还分离出异东莨菪素和棕榈酸。此外，还首次从甘遂中分离出eupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one 等成分［10］，董乐乐等［20］在甘遂的乙醇提取物中分离出9个化合物分别为大戟二烯醇、euphane-3β，20-dihydroxy-24-ene、stigmast-5-ene-3β，7β-diol、stigmast-5-ene-3β，7α-diol、异东莨菪素、阿魏酸二十八醇酯、亚油酸、β-谷甾醇和β-胡萝卜苷。此外还从甘遂中分离得到葡萄糖、柠檬酸、草酸、齐墩果酸类化合物和熊果酸类化合物［21］。

2 甘遂的临床应用和药理作用

2.1 治疗重症胰腺炎 重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种急腹症，病死率较高。上个世纪80年代，多数病例死于疾病早期，近年来对重症胰腺炎的治愈率虽有所提高，但总体死亡率仍然严峻。目前国内很多医院都将甘遂用于治疗SPA，从而达到“泻热逐水”的功效［7］。何军明、李淑芬等［22-23］发现重症胰腺炎患者在用甘遂进行辅助治疗时，可以使患者的腹痛时间显著缩短，血清淀粉酶恢复正常时间，以达到治疗重症胰腺炎的目的。张翼等［24］则提出甘遂通过恢复 TXA2/PGI2 之间的平衡而改善胰腺微循环，从而可减轻重症胰腺炎患者的炎症反应；为了达到消炎的目的，甘遂在其中则起到了能够抑制胰腺组织的转录因子 NF-κB 活化的作用［25］。

刘贤芬等［26］对30例SAP患者进行对比分析，发现采用西医常规治疗加甘遂末胃管注入治疗的患者，其治疗效果明显优于单用西医治疗的对照组。于晓敏［27］认为，甘遂能有效控制全身炎症反应，使急性胰腺炎患者炎症得到有效控制，进一步到达缩短患者病程、减少并发症的疗效。

2.2 治疗晚期肝硬化腹水 肝硬化（hepatic cirrhosis）是临床常见的慢性进行性肝病［7］，因甘遂具有泄水逐饮的功效，临床上可用于治疗发展至腹水阶段的肝硬化。运用甘遂、大戟外敷治疗可使腹水消退，药物通过肾脏排泄，停留时间短，无明显副作用［28］。大黄甘遂散治疗肝硬化腹水取得良好效果［29］。适量的甘遂对肝肾脏器没有损坏，还有良好的治疗作用。甘遂敷脐配合TDP照射治疗肝硬化腹水疗效显著［30］。甘遂末敷脐联合中药保留灌肠能有效治疗肝硬化腹水［31］。

2.3 治疗肠梗阻 甘遂具有强烈的泻下作用使肠平滑肌收缩，促使肠蠕动，故梁德森等［32］运用甘遂灌胃的方式治疗肠梗阻患者，使患者症状得到缓解。何璠等［33］运用甘遂粉敷肚脐法治疗肠梗阻患者，将甘遂磨成粉调成糊状敷于肚脐，当日患者症状便有所缓解。此外，在甘遂炙神阙穴干预功能性便秘的研究中，石霞霞等［34］将一百名便秘患者随机分为两组，每组50人，实验结果发现，实验组即使用甘遂灸神阙穴的患者的治愈率明显高于对照组安慰剂（面粉）灸神阙穴的患者，则可以推测甘遂炙神阙穴可以改善患者出现的功能性便秘。

2.4 利尿作用 宁晨旭等［35］建立小鼠水负荷模型，再通过甘遂及其炮制品给药后，测定小鼠水负荷差值和脏器指数，实验结果表明，甘遂及其炮制品均可对小鼠起到不同程度的利尿作用。王芮等［36］通过使用甘遂与甘草的配伍研究其对癌性腹水小鼠的水代谢作用，发现甘遂与甘草的配伍能显著提高癌性腹水小鼠的排尿量。甘遂半夏汤低剂量全方组在利水作用方面效果由于低剂量全方去掉甘遂甘草反藥组合［37］，醋炙甘遂提取物对小鼠的肾脏毒性小，且表现出较明显的利尿作用［38］。

2.5 治疗其他恶性疾病 刘红霞等［39］将芫花、甘遂、大戟各等份研磨成粉，以姜汁调成泥状贴敷于四个穴位，发现穴位贴敷治疗扩张型心肌病心力衰竭利尿剂抵抗临床效果佳，可有效缓解患者症状，促进排尿，改善心功能。此外甘遂能治疗肺部结核性和细菌性感染所导致的胸腔积液［40］，有机磷农药中毒中，用于辅助治疗以达到完全排除胃部残留农药的作用［41］。柳海艳等［38］发现甘遂中的二氯甲烷部分（EKC）能有效抑制白细胞介素-17A和干扰素-γ的产生，在此基础上通过抑制Th17分化和树突状细胞激活来改善银屑病症状。

3 甘遂的毒性

甘遂别名重泽、主田、猫儿眼等，为大戟科大戟属植物［42］。主产于陕西、河南、山西等地，其中以陕西质量最佳［4］。甘遂全株都有毒，以其根部毒性较大［43］。甘遂具有较好的临床治疗作用，其中包括抗流感病毒、HIV 病毒、抗肿瘤等作用，但甘遂的生品具有强烈的刺激性和毒性［44］，以及致癌和致炎性，经大量研究表明，甘遂的有效成分同时也是其毒性成分，即甘遂中的主要毒性成分为二萜类［45］和三萜类［46］，且二萜类分为以巨大戟烷型（ingenane type）为结构母核的二萜醇酯类化合物，四环二萜；以假白榄酮型（jatrophane type）为结构母核的二萜醇酯类化合物，大环二萜［45］。

曹雨诞等［47］以斑马鱼为实验对象，运用甘遂的不同炮制品及提取物，对其进行急性毒性的研究。采用回流提取的方法制备甘遂不同炮制品的水提液和醇提液，采用几何级数将它们的提取液设置为不同的浓度梯度，并且添加到鱼生活的水中，给药96 h后，观察鱼只的死亡情况，以此为判断待测药物甘遂毒性大小的依据，实验结果表明甘遂不同炮制品的水提液和醇提液均对斑马鱼具备急性毒性，且随着浓度的增加，斑马鱼的致死率也随之上升。

姜玮等［48］在甘遂的不同提取物对斑马鱼的急性毒性中的研究发现，甘遂经醇提后水提毒性最强，经水提后毒性最弱，实验结果表明，甘遂三种不同提取物均具备急性毒性，且随着药物浓度的增加，斑马鱼的死亡数量持续上升。

运用通过PCR和蛋白质免疫印迹，以及基于亚致死浓度的气相质谱代谢谱，以肝脏的亚显微结构、肝功能以及肝细胞的凋亡为指标来研究甘遂对斑马鱼幼虫的肝毒性，结果表明，在亚致死浓度条件下，斑马鱼幼虫发生肝损伤，代谢组学发生显著改变。它还可诱导肝细胞的显微结构、肝功能、与细胞凋亡过程相关的基因表达和蛋白的改变，以及内源性代谢的改变［49］。

邵霞［44］在甘遂的胃肠道毒性研究中，采用MTT法评价了甘遂中分离得到的部分单体化合物对大鼠肠上皮细胞ICE-6的毒性，实验结果表明，甘遂中的巨大戟烷型二萜类成分EK-03的IC50值较小，具有较强的肠细胞毒性，且随着浓度的增加，细胞增殖的抑制率增大。

张秀娟等［50］对小鼠连续灌胃21d后，发现小鼠肝脏脏器系数和空白对照组相比明显升高，系数升高，可能脏器水肿、增生、肥大。且随着药物浓度的增加，肝脏病变愈发严重；小鼠血清中的ALT，AST的活性也明显高于空白对照组，说明脏器也受到了损伤；实验中还测定了甘遂对小鼠的SOD，GSH-PX，和MAD活性的影响，随着剂量的增加SOD，GSH-PX与空白对照组相比活性降低，说明甘遂对小鼠的肝功能有影响，而MAD的含量增高，也说明甘遂对小鼠的肝脏具有一定的氧化损伤作用。

甘遂对心、肝、肾均有一定程度的刺激。在甘遂的长期毒性实验中，取大鼠进行三个月不同剂量的灌胃，在大鼠的死亡病检报告中发现，大鼠的肝和肾均出现不同程度的病变，以及心脏增生、肥大等症［51］。

4 甘遂的减毒与增效

甘遂是有毒中藥，生品具有皮肤刺激性、毒性、泻下等副作用，因此临床上常用其炮制品入药。药理实验研究表明甘遂经过醋制后其毒副作用明显下降，其中二萜是甘遂的主要毒性成分，加工后其变化可能是VEK毒性衰减的潜在机制。3-O-（20E、40Z-十二烯酰）-20-O-乙酰丙烯醇（3-O-EZ）是EK衍生的二萜之一，加工后3-O-EZ含量显著降低［52］。

张姗姗等［53］采用小鼠半数致死量的方法，对甘遂生品、醋炙品、清炒品、清炒拌醋品进行急性毒性的研究，并用石油醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇提取，进行样品的制备，筛选出甘遂有毒部位，然后再取小鼠进行不同炮制方法的毒性研究，实验结果表明生品的半数致死量为36.4 g/kg；醋炙品的半数致死量为65.3 g/kg，而清炒品、清炒拌醋品以及生拌醋品的半数致死量均高于生品但低于醋炙品的半数致死量。因此，综上生品的毒性要强于炮制品，醋炙可使甘遂的毒性显著降低。

何美菁［54］以Wistar大鼠为研究对象，通过比较甘遂生品、醋炙品对大鼠胃肠道的病理损伤情况，测定肝脏、脾脏、肾脏指数以及大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10水平，研究甘遂醋炙减毒的炮制机理，实验结果表明，生甘遂组小鼠的十二指肠和空肠都出现不同程度的病理损伤，且粘膜绒毛上皮细胞也出现增生坏死等现象。然而粗炙品对肠道的刺激作用较轻。由此可见甘遂粗炙后其毒性降低。

甘遂具有肾脏毒性，用药前需要醋炙降低其毒性［55］。曹艳等［56］以小鼠的半数致死量作为依据，连续七天给其进行灌胃，并检测其尿量和血肌酐及总蛋白含量。实验结果表明，醋炙甘遂相较生品甘遂，其毒性降低，且二者均具备利尿作用。

生品甘遂对肝脏还会造成氧化性的损伤［55］，颜晓静［57］以人正常肝细胞LO2作为研究对象，实验结果表明与生品甘遂相比，醋炙甘遂能够显著减少正常人肝细胞LO2的细胞核固缩，增加线粒体膜电位，甘遂生品能显著诱导肝细胞线粒体凋亡，而醋炙能够降低甘遂诱导肝细胞线粒体凋亡从而达到降低甘遂的肝毒性。

刘东方［58］采用癌性腹水小鼠为研究对象，以腹水量，粪便含水量，尿量以及回肠炎症因子IL-1β、TNF-ɑ表达水平，观察甘遂醋炙前后毒性的变化以及祛腹水效应的变化。实验结果表明甘遂醋炙后依然具有显著的祛腹水的作用且其致泻作用减弱，以及醋炙后对回肠的致炎作用显著减弱。由此可知甘遂醋炙后可能起到减毒存效的作用。

5 小结和展望

甘遂从古至今都为逐水之良药，近年来还发现在抗白血病、抗精神分裂、糖尿病、慢性支气管炎、哮喘以及晚期食道癌、乳腺癌等恶性肿瘤方面的治疗中展现出较好的作用。甘遂中含有三萜类，二萜类和甾体类化合物，其中二萜类为主要的有毒性的成分，二萜类又包括巨大戟烷型二萜类和假白榄烷型类等类型。临床上还可用甘遂治疗重症胰腺炎，晚期肝硬化腹水，肠梗阻以及其他恶性疾病，此外甘遂还具有利尿作用。在毒性方面，加热是使甘遂减毒的有效方法，在研究中发现醋炙可使甘遂减毒增效。相信随着化学成分研究、药理研究和临床实践的不断深入，甘遂的治疗范围会不断的扩大，其使用价值会不断提高，呈现出更广泛的应用前景。

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（收稿日期：2022-08-03 编辑：杜玲玉珊）