外阴癌药物治疗进展

谭月 鹿欣

作者单位：200011 上海 复旦大学附属妇产科医院

外阴癌是一种少见但严重的妇科恶性肿瘤，通常发生在女性的大、小阴唇或阴道口周围。外阴癌占妇科恶性肿瘤的3%～5%，鳞状细胞癌是最常见的组织学类型，占所有外阴恶性肿瘤的90%；外阴恶性黑色素瘤是第二常见组织学类型，占2.4%～10.0%；其他类型乳房外佩吉特病、前庭大腺癌、疣状癌、基底细胞癌和肉瘤等罕见［1］。目前，手术仍是外阴癌主要的治疗方式。局部晚期外阴恶性肿瘤需在接受根治性手术的基础上，术后根据高危因素辅助放疗及化疗，复发/转移性外阴鳞状细胞癌患者以全身治疗为主。由于外阴癌的部位特殊，根治性外阴切除术手术创面大，围术期并发症高，患者术后生活质量影响极大。控制手术范围尽可能保护周围器官功能非常必要。故寻找有效的全身治疗，缩小手术范围，提高术后生活质量，改善疗效至关重要。但是由于病例少，缺乏大型随机前瞻性多中心临床试验。外阴恶性肿瘤全身治疗数据极为有限，目前没有标准的全身药物治疗方案。本文主要就外阴鳞状细胞癌以及外阴恶性黑素色瘤的药物治疗作一综述。

1 外阴鳞状细胞癌

早期外阴鳞状细胞癌的标准初始治疗是保守的、个体化的肿瘤切除和腹股沟淋巴结评估［2］，应争取切除原发肿瘤，肿瘤切缘尽量争取达1～2 cm［3］。局部晚期外阴癌的治疗主要采用根治性手术，如根治性外阴切除术加双侧淋巴结切除术或盆腔廓清术。尽管手术可治愈部分患者，但也会导致严重的术后并发症、功能丧失，致使生活质量下降。此外，局部晚期患者常因肿瘤侵犯重要器官或血管等而无法完全切除。因此，局部晚期外阴癌治疗模式多采取综合治疗模式，以尽量保留器官，降低手术治疗并发症，改善患者生活质量。关于复发/转移性外阴鳞状细胞癌患者，全身治疗数据极为有限，目前没有标准的全身治疗方案，通常借鉴晚期宫颈癌和肛门癌以及其他鳞状细胞癌的已知有效方案［4］。

总体而言，目前仍缺乏对外阴癌综合治疗的研究，尚无标准的全身治疗方案，通常外阴癌全身治疗的指征包括：⑴淋巴结转移或手术无法完全切除病灶患者的术后辅助治疗；⑵与放疗联合治疗晚期无法手术的患者；⑶术前新辅助治疗以缩小病灶，达到手术可切除或保留周围器官结构及功能的目的；⑷复发无法手术治疗的患者。

1.1 化疗

相对于其他的病理类型，外阴鳞状细胞癌对化疗的反应率较低。外阴恶性肿瘤单纯化疗方案还缺乏共识和高级别临床研究证据，目前尚没有治疗晚期或复发/转移性疾病的标准全身治疗方案，通常借鉴晚期宫颈癌和肛门癌以及其他鳞状细胞癌的已知有效的方案。

顺铂（首选）被推荐用于治疗多发淋巴结转移外阴癌患者的单药或联合化疗，也是局部晚期外阴癌常用的放射增敏剂［5］。复发高危因素的外阴癌患者术后往往需辅助同步放化疗，单药顺铂、顺铂+5-FU、丝裂霉素+5-FU 是常用的方案［5-8］。卡铂是一种在转移性宫颈癌中具有活性的铂类替代药物，可单药（首选）或联合使用。在一项针对31 例晚期、复发性/转移性外阴癌患者的Ⅱ期试验中，单药紫杉醇表现出一定的活性，总缓解率为13.8%（4/29；完全缓解2 例，部分缓解2例），中位无进展生存期（progression freesurvival，PFS）为2.6 个月（95%CI：2.04～4.21 个月）［9］。一项关于持续性、复发性或转移性宫颈癌（包括6 例晚期或复发/转移性外阴癌患者）的系统回顾和网络荟萃分析中，顺铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗延长了OS，显示出了较好的疗效［6］。CORMIO 等［7］开展了一项旨在评估顺铂和长春瑞滨联合治疗先前未接受化疗的复发性外阴癌患者的活性和毒性研究，在16 例患者中采用了68 个周期的顺铂/长春瑞滨治疗方案，其中6（40%，6/15）例患者获得客观缓解（包括4 例完全缓解，2 例部分缓解），4（27%，4/15）例病情稳定，5例疾病进展；中位PFS 为10 个月，总生存期（overall survival，OS）为19 个月。此外，顺铂/吉西他滨也被列为NCCN指南2B类推荐（参照宫颈癌数据）［8，10］。

1.2 免疫检查点抑制剂治疗

近年来，肿瘤免疫治疗为攻克癌症带来了新的曙光。其中，免疫检查点阻断疗法已成为当下最热门的免疫疗法之一，该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，而PD-1/PD-L1 免疫阻断疗法正是最典型的代表。对于晚期或复发/转移患者外阴鳞状细胞癌患者，以生物标志物指导的全身治疗也正逐渐兴起，其中以PD-1 抗体为代表。PD-1 作为一种免疫检查点蛋白，其抗体可促进抗肿瘤T 细胞活性。在多种肿瘤包括外阴癌中都存在PD-L1 过表达，从而抑制PD-1 功能，因此通过阻断PD-L1/PD-1 结合可恢复T 细胞介导的抗肿瘤活性［10-11］。目前也有少量关于PD-1 抑制剂在晚期或复发/转移患者外阴鳞状细胞癌患者中应用报道。

1.2.1 帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 目前有关帕博利珠单抗用于外阴鳞状细胞癌的报道少见，但其可能是对外阴鳞状细胞癌有效的PD-1 抑制剂。KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项单臂Ⅱ期临床研究，旨在分析标准全身治疗后进展的晚期实体瘤患者使用帕博利珠单抗单药治疗的疗效。该研究评估了98 例接受帕博利珠单抗治疗的晚期宫颈癌患者（83.7%患者PD-L1 阳性）的疗效，其中客观缓解率（objective response rate，ORR）为13.3%（13/98），而这13 例患者均为PD-L1 阳性［12］。基于此，FDA 批准帕博利珠单抗用于治疗中或治疗后疾病进展、且经FDA 批准检测确定PD-L1 阳性（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌的治疗。虽然KEYNOTE-158 试验中PD-L1 阳性外阴癌患者的数据尚未报告，但NCCN专家组认为该药物可能对这一患者群体有效，因此推荐帕博利珠单抗作为二线治疗用于特定情况下部分PD-L1 阳性的晚期或复发/转移性外阴鳞状细胞癌患者。

针对PD-1 通路的单克隆抗体也可能对肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden-high，TMB-H）或错配修复蛋白缺失/微卫星高度不稳定（mismatch repairdeficient/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）患者有效。KEYNOTE-158 是一项Ⅱ期试验研究，目的是调查帕博利珠单抗在多种癌症类型中的抗肿瘤活性和安全性，所有患者均每3 周接受1 次帕博利珠单抗200 mg，持续2 年，或直至出现进展、无法耐受的毒性或医师或患者做出决定。该研究中包含了71 例晚期外阴癌患者（12 例患者为TMB-H），其ORR 为17%，而非TMB-H 患者ORR 仅为3.4%［13］。在一项多队列、开放标签、非随机、Ⅱ期KEYNOTE-158 研究中，从非洲、美洲、亚洲和欧洲21 个国家的81 个学术机构和社区机构入组了233 例dMMR/MSI-H 的实体肿瘤患者（包括外阴癌1例），其对帕博利珠单抗治疗的总体ORR为34.3%，中位PFS为4.1个月，中位OS为23.5个月［14］。基于此，FDA 批准帕博利珠单抗用于一线治疗失败的TMB-H 和MSIH/dMMR肿瘤，不限癌种。NCCN指南也将帕博利珠单抗作为二线治疗，在特定情况下应用于dMMR/MSI-H 或TMB-H 的晚期或复发/转移性外阴癌患者［15］。

1.2.2 纳武利尤单抗（Nivolumab） PD-1 抑制剂纳武利尤单抗在外阴癌中也展现了一定疗效。单臂Ⅰ/Ⅱ期CheckMate358 试验（NCT02488759）评估了5 例人类乳头瘤病毒（human paillomavirus，HPV）阳性或HPV状态未知的复发或转移性外阴癌患者对纳武利尤单抗单药治疗的反应，12 个月和18 个月OS 率分别为40%和20%；6 个月PFS 率为40%［16］。基于这些数据，NCCN 指南推荐纳武利尤单抗作为二线治疗在某些情况下应用于HPV 相关的晚期或复发/转移性外阴癌患者［15］。

1.3 靶向治疗

1.3.1 EGFR TK 药物 厄洛替尼单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。一项关于厄洛替尼治疗外阴鳞状细胞癌的II 期临床试验中，总体临床获益率为67.5%（27/40），其中部分缓解11（27.5%，11/40）例，病情稳定16（40.0%，16/40）例，疾病进展7（17.5%，7/40）例［17］。目前NCCN 指南推荐厄洛替尼可用于治疗外阴鳞状细胞癌，证据级别2B类。

1.3.2 TRK 抑制剂 神经营养因子受体酪氨酸激酶（neuro trophin receptor kinase，NTRK）基因融合可导致组成型原肌球蛋白受体激酶（tropomyosim-relatedkinase，TRK）激活，进而促进癌症的发生和发展。约0.3%的实体瘤表现为NTRK基因融合，其表达因肿瘤类型有很大差异［18］。恩曲替尼和拉罗替尼是具有广泛活性的TRK 抑制剂，对各种晚期或转移性NTRK 融合阳性实体瘤患者有效［18］。尽管恩曲替尼和拉罗替尼的临床试验没有招募任何NTRK 融合阳性外阴癌患者，但NCCN 指南专家组认为该方案可能在晚期二线NTRK 融合阳性外阴癌患者中有效，建议适用于某些特定情况［15］。

2 外阴恶性黑色素瘤

目前，外阴恶性黑色素瘤的治疗仍缺乏前瞻性临床试验依据，治疗原则大多参考皮肤型黑色素瘤。以阴道前庭“Hart”线为界，“Hart”线外病变为皮肤型黑色素瘤，“Hart”线内为外阴阴道黏膜型黑色素瘤。皮肤型外阴恶性黑色素瘤不采用FIGO 分期，主要采用AJCC 的黑色素瘤TNM 分期系统，参考皮肤型恶性黑色素瘤临床诊治指南。外阴阴道黏膜型黑色素瘤尚无推荐的分期系统，主要参考FIGO 阴道癌及AJCC 黑色素瘤2 种分期系统，治疗原则与阴道黑色素瘤相似。外阴恶性黑色素瘤的总体手术推荐趋于保守，皮肤型外阴恶性黑色素瘤推荐行部分外阴切除术，黏膜型外阴阴道恶性黑色素瘤推荐行扩大局部切除术。首选前哨淋巴结活检术，系统性腹股沟股淋巴结切除术仅推荐用于前哨淋巴结阳性患者。免疫、靶向治疗是黑色素瘤的主要全身治疗方法，也是不可切除或远处转移性患者的首选方法。只有不符合任何推荐的免疫疗法或靶向治疗方案的患者（由于之前进展治疗、不可接受毒性或合并症）才考虑化疗。

2.1 化疗

化疗是高危Ⅲ期黑色素瘤术后的主要辅助治疗。SWOG S0008 Ⅲ期随机临床试验的结果显示，顺铂、长春花碱、达卡巴嗪、白细胞介素-2 和干扰素α 联合治疗与大剂量干扰素α-2b 治疗相比，改善了黑色素瘤患者无复发生存期（recurrence free survival，RFS）（中位RFS：4.0年vs1.9年；HR=0.75，95%CI：0.58～0.97；P=0.03）［19］。近年来，尽管免疫检查点抑制剂辅助治疗和靶向治疗方案的研究层出不穷，但尚无靶向治疗与化疗“头对头”研究。由于细胞毒化疗药物毒性大，疗效有限，已从NCCN 辅助方案中删除。对于Ⅲ期患者，NCCN 指南不建议在临床试验之外进行系统治疗［20］。

2.2 干扰素治疗

干扰素α辅助治疗，特别是大剂量干扰素α，多年来已广泛用于黑色素瘤患者。然而，基于近年的前瞻性随机试验的结果，干扰素α 已被靶向治疗和免疫检查点抑制剂替代［21］。虽然支持免疫检查点抑制剂和靶向治疗作为辅助治疗方案的临床试验没有将这些药物与干扰素α 进行比较，但NCCN 黑色素瘤专家组认为这些药物比干扰素α 更有效，耐受性更好，因此不再推荐干扰素α辅助治疗皮肤黑色素瘤［20］。

2.3 免疫检查点抑制剂治疗

2.3.1 伊匹木单抗（Ipilimumab） 伊匹木单抗是一种结合并阻断免疫检查点受体CTLA-4功能的单克隆抗体，已有研究证实其可显著改善无法切除或转移性黑色素瘤患者的PFS 和OS［22-23］。伊匹木单抗最初于2011 年获得FDA 批准用于转移性黑色素瘤患者治疗。一项Ⅲ期双盲、随机、多中心、EORTC 18071 试验［21］在完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者中比较了大剂量伊匹木单抗（10 mg/kg）辅助治疗与安慰剂治疗的疗效，结果显示伊匹木单抗改善了患者的RFS、无远处转移生存期（distant disease free survival，DDFS）和OS。FDA 批准大剂量伊匹木单抗用于上述纳入试验的所有患者、Ⅲ期中途转移患者（前提是至少同时存在一个直径＞1 mm 的转移淋巴结）以及先前曾接受黑色素瘤全身治疗的患者的辅助治疗［21，24］。然而，由于前瞻性随机试验显示，在无法切除远处转移性黑色素瘤患者，抗PD-1 治疗组与伊匹木单抗组相比具有更好的OS［25-26］，因此不再推荐伊匹木单抗作为Ⅲ期以上黑色素瘤患者（手术切除后）的首选辅助治疗。

2.3.2 纳武利尤单抗（Nivolumab） CheckMate238 试验［27］在手术切除后的ⅡB/C 期或Ⅳ期黑色素瘤患者中比较了纳武利尤单抗和伊匹木单抗（10 g/kg）作为辅助治疗的疗效，中位随访19.5个月，结果显示纳武利尤单抗可改善黑色素瘤患者的无复发生存（recurrencefree survival，RFS）和无远处转移生存（distant metastasisfree survival，DMFS）；与伊匹木单抗组相比，纳武利尤单抗组发生3～4 级不良事件的患者降低30%，但是需要进一步的随访以确定纳武利尤单抗与伊匹木单抗的OS 是否存在差异。另外，亚组分析提示，存在BRAF 突变和PD-L1 过表达的患者，与伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗均能改善RFS。基于此，FDA 批准纳武利尤单抗作为手术切除后的淋巴结转移或转移性黑色素瘤的辅助治疗，且NCCN 黑色素瘤专家组达成共识，将纳武利尤单抗列为初发Ⅲ～Ⅳ期患者以及复发Ⅲ/Ⅳ期患者的术后辅助治疗方案［20］。

2.3.3 帕博利珠单抗（Pembrolizumab） KEYNOTE-054试验［28］评估了已手术切除的Ⅲ期黑色素瘤患者的帕博利珠单抗疗效，中位随访1.2年，结果显示帕博利珠单抗改善了黑色素瘤患者的RFS 并降低了远处转移风险。尽管两组中出现任何级别不良事件的患者比例相似，但在帕博利珠单抗治疗组中，高级别不良事件更常见。但是，亚组分析表明，帕博利珠单抗治疗组RFS 的改善（相对于安慰剂组）与PD-L1 表达或BRAF 突变状态无关［28］。另外，帕博利珠单抗使用前应用22C3 系统作为伴随诊断，具有TMB-H、MSI-H/dMMR 或PD-L1（阳性）时可与化疗联合使用［14］。值得注意的是，不同PD-1 抑制剂需参考在实体肿瘤中的用法和间隔周期，对于肿瘤快速进展谨慎使用免疫检查点抑制剂，以避免早期应用中发生肿瘤超进展导致患者死亡［14］。

2.4 靶向治疗

COMBI-AD 研究［29］显示，在已经手术切除的Ⅲ期、带有BRAF V600E 或V600K 突变的黑色素瘤患者中，BRAF/MEK 抑制剂组合达拉非尼/曲美替尼辅助治疗尽管具有较高的毒性风险，但改善了黑色素瘤的RFS 并降低了远处转移风险；且与安慰剂相比，达拉非尼/曲美替尼组OS 率较高。该研究的亚组分析还显示，达拉非尼/曲美替尼明显改善BRAF V600E突变患者的RFS，也可能改善少见的BRAF V600K 突变患者的RFS。基于COMBI-AD 的结果，FDA 批准达拉非尼/曲美替尼联合治疗作为BRAF V600E 或V600K 突变患者的辅助治疗，NCCN 指南也推荐达拉非尼/曲美替尼联合治疗作为目前黑色素瘤首选的BRAF 靶向辅助治疗［30-31］。其中，达拉非尼用于BRAF V600E 突变的恶性黑色素瘤，曲美替尼用于BRAF V600E 或V600K 突变的恶性黑色素瘤，二者可联用或单独用于Ⅲ期或Ⅳ期患者的辅助治疗［31-32］。

3 小结

外阴癌在临床上罕见，目前在临床治疗上，单纯化疗一般只用于转移和复发的外阴癌患者，包括无法耐受手术、放射治疗的患者，以及因全身多处转移根治性手术和放疗均无法覆盖或先前放射野中进展的患者。而且，单纯化疗方案仍缺乏共识和高级别临床研究证据，晚期或复发/转移患者也没有标准的全身治疗方案，通常借鉴晚期宫颈癌和肛门癌以及其他鳞状细胞癌的已知有效方案。在疗效方面，单纯化疗药物治疗的效果也十分有限；复发或转移患者的单药化疗效果欠佳，大多选择联合治疗方案，其中外阴鳞状细胞癌的二线及挽救治疗方案主要参考宫颈恶性肿瘤，因此越来越多的临床医师开始探索使用血管内皮生长因子抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗；外阴黑色素瘤主要参照皮肤黑色素瘤，外阴恶性黑色素瘤建议常规行肿瘤组织PDL1 免疫组化染色、肿瘤突变负荷TMB、微卫星状态、BRAF V600（RAS/ERK 信号通路）基因突变及NTRK基因融合状态检测。手术切除后的晚期黑色素瘤患者的特异性辅助全身性治疗的选择取决于许多因素，包括复发风险、潜在临床获益、潜在毒性、患者意愿、患者年龄和合并症等。其他选择包括参加临床试验和观察。要考虑的最重要的因素是疾病复发和/或死亡的风险。对于Ⅰ/Ⅱ期患者，不建议在临床试验之外进行辅助治疗。ⅢA 期以上建议考虑辅助治疗。全身治疗方案首选靶向治疗以及免疫检查点抑制剂，化疗以及干扰素等治疗已经不作为首选治疗。鉴于外阴恶性肿瘤罕见性，对这种疾病进行的临床试验很少，晚期外阴癌系统治疗的标准不统一，亟需国际多中心随机对照高质量临床研究来确定外阴恶性肿瘤最有效的治疗方案。