基于阴阳学说探讨注意缺陷多动障碍发病机制

李亚群, 宋宇尘, 韩新民, 袁海霞

随着时代变化及生产方式、喂养方式、学习压力的影响,注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)等精神神经系统疾病患病率逐年上升,已经成为严重的公共卫生问题[1],受到儿科、精神科、神经科医生的广泛关注,多认为ADHD属于慢性疾病,目前国内外指南均提出需要行为干预与药物治疗相结合的综合疗法[2-3],但无论何种治疗方案,目前临床疗效均不尽如人意。尽管中医药在改善多动、冲动任性方面有一定的优势,但是在注意力改善、减轻功能损害仍显不足,因此,基于中医阴阳学说寻求对ADHD病机本质的更深层次认识,探索新的中西医综合治疗方案可能成为提高临床疗效的突破口。

阴阳学说是中医学的基石,是中医学世界观、方法论形成的核心元素,在《黄帝内经》中就有较多论述,是贯穿中医药发展史的核心。《素问·阴阳应象大论》云:“阴阳者,天地之道也,万物之纲纪,变化之父母,生杀之本始,神明之府。治病必求于本。”《灵枢·病传》云:“明于阴阳,如惑之解,如醉之醒。”由此可见,疾病的本质在于阴阳,病机的关键在于阴阳相对平衡紊乱。

《医贯贬·阴阳论》云:“阴阳又各互为根,阳根于阴,阴根于阳;无阳则阴无以生,无阴则阳无以化。”张景岳在《景岳全书》中提出“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助而生化无穷;善补阴者,必于阳中求阴,则阴得阳升而泉源不竭。”由此可见,自然界万事万物都可以用阴阳来解释,都有其阴阳属性,阴阳不是绝对概念,是相对概念,事物的阴阳属性、阴阳的相互关系是阐述疾病发生发展规律、辨证论治的基础,阴阳互根互用、对立统一、消长转化是其理论内涵,可以指导疾病的诊治、预后的判断,认为阴阳平衡是人体健康之本,一切疾病都是阴阳平衡失调的结果。现代学者王正山[4]总结所谓阴阳平衡,从单一属性上看,就是该属性既不是阳虚,也不是阳实,既不是阴虚,也不是阴实的状态。虽然疾病谱随着时代的变化发生了改变,但是阴阳理论对于新发现疾病依然适用。

1 阴静阳躁,治病求本

中医古代医籍中并无ADHD病名,其相关论述散见于“脏躁”“躁动”“健忘”“失聪”证中[5],《难经·二十难》云:“重阳者狂,重阴者癫”,阴阳二气,阴静阳躁,各司其职,如从阴则癫,阳气不足,痰蒙神窍,出现神思涣散、抑郁、痴呆、不语等;从阳则狂,阳偏盛,阴偏衰,阴不敛阳,阳气外动,故可见不寐、躁狂、冲动、抽动、焦虑等。但这些病名均不能体现ADHD的真正内涵,于是现代中医儿科学者自经捷教授起从20世纪80年代始关注ADHD,经过多年诊治经验积累、临床研究,将ADHD中医病名定为儿童多动症,提出ADHD的病机关键是阴阳平衡失调[3]。

2 阴阳基线水平变化,辨证识机随之变化

《类经·阴阳类》云:“一阴一阳,互为进退,故消长无穷,终而复始。”《医经溯洄集》云:“阴阳之在人,均则宁,偏则病,无过不及之谓均,过与不及之谓偏,盛则过矣,虚则不足矣。”阴阳在对立斗争中,取得了统一,维持阴阳的动态平衡,阴阳的消长需要稳定在一定范围内(可称之为基线水平),人体的生命活动才能正常进行[6]。儿童脏腑娇嫩,形气未充,处于生长发育期,体内阴阳也在不断增长,与成人相比,可能处于相对低基线水平的阴阳平衡。随着年龄的增长,精血津液等阴性物质、阳气功能不断增长,可能在成人期达到相对高基线水平的阴阳平衡。

21世纪前由于我国人民群众生活水平低,营养不足是导致先天禀赋不足、后天失养的主要因素,故这个时期的儿童属于精血津液等阴性物质缺乏所导致阴静不足的更低基线水平阴阳失衡,1985年经捷教授首次归纳ADHD患儿“神飞扬不定,志存变无恒,情反复无常及性急躁不耐”四种临床见证[7],认为阴分不足,阴不制阳,阳盛于外是其发病根源,虚证为主,但虚中有实,属于低基线水平的阴阳失衡,各派医家多认为以肝肾阴虚最多见,研制出的上市中成药以静灵口服液[8]、小儿智力糖浆[9]为主治疗阴静不足所导致的阴阳失衡。

进入21世纪以来,尤其是现阶段我国已全面进入小康社会,人民生活水平大幅度提高,一方面儿童饮食因素已发生了极大的改变,由营养不足到营养过剩(过食贪食肥甘厚腻生冷之品),损伤脾胃,导致内生痰湿,从而化热,出现阳热证(痰火内扰);另一方面家长过度溺爱或望子成龙期望值过高,家长往往过于焦虑或者抑郁,学校及家长施加儿童的压力过大,情志因素致病亦明显增多,导致肝郁化火的阳热证(心肝火旺),均属于高基线水平阳动有余导致的阴阳失衡。故而将心肝火旺、痰火内扰作为目前ADHD最常见的证型,已编入多本中医儿科学教材及中医儿科诊疗指南[10]。

3 实验医学之阴阳

ADHD西医发病机制目前研究热点在神经递质失衡,多巴胺和去甲肾上腺素递质失衡是其机制之一[11],尤其是“多巴胺缺陷理论”最为公认[12]。结合课题组前期实验研究,发现多巴胺、去甲肾上腺素的合成、释放和清除的失衡可能是ADHD发病的根本原因[13-20],多巴胺受体分为两类,D1类受体(包括D1和D5)和D2类受体(包括D2、D3、D4),从神经元摄取体内的酪氨酸开始,被酪氨酸羟化酶催化形成多巴胺,多巴脱羧酶可以促进细胞质内的多巴脱羧基形成多巴胺,这两个酶影响多巴胺的合成;随后在去甲肾上腺素神经元细胞中多巴胺被多巴胺β羟化酶催化形成去甲肾上腺素,适度水平的去甲肾上腺素能够改善前额叶皮质功能,但是过高水平去甲肾上腺素(如在压力下释放)可损害工作记忆,多巴胺/去甲肾上腺素失衡与ADHD发病有关;D1样受体通过G蛋白亚基α的两个亚型Gαs、Gαolf来激活腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)-环磷酸腺苷(cyclic adenosine mono phosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信号通路;D2样受体则通过G蛋白亚基α的另一个亚型Gαi/o反向调节AC-cAMP-PKA信号通路,故AC-cAMP-PKA信号通路的表达水平由D1与D2样受体共同维持。D1及D2样受体又能分别经过Gαs和Gαi/o途径,转导相关信号,再磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein,CRBE)Ser133位点进而激活CRBE,从而影响细胞内基因的调节表达,影响多巴胺的释放;多巴胺转运体表达的异常影响多巴胺的重摄取。多巴胺和去甲肾上腺素通过额叶皮质-纹状体-小脑神经调节通路对前额叶执行功能发挥重要作用;G蛋白偶联受体存在下调其功能活性的脱敏及上调其功能活性的超敏现象,多巴胺受体激活后通过脱敏、内吞、酶解、复敏等在细胞表面和细胞内池间处于动态平衡;研究还发现ADHD与神经炎症相关,安神定志灵能够通过抑制血清、前额叶和海马中白细胞介素-1β、白细胞介素-4、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白等促炎因子的表达、促进抗炎因子白细胞介素-10的分泌来改善ADHD核心症状。由此可见,D1、D2类受体之间、多巴胺受体脱敏与复敏、多巴胺、去甲肾上腺素的合成释放与清除、促炎与抗炎之间具有相互拮抗的生理作用,相互影响,相互调节,保持着动态平衡,与阴阳之间互根互用、对立统一、消长转化的关系极其相似,因此,单胺类神经递质多巴胺、去甲肾上腺素的调控与中医学阴阳平衡理论密切相关。

4 西药治疗之阴阳

目前公认治疗ADHD的西药包括中枢兴奋剂(哌甲酯和右苯丙胺)类、非中枢兴奋剂(托莫西汀和胍法辛)[2],研究报道,哌甲酯对多动症患儿具有显著疗效,但不同亚型疗效有一定差异,其中冲动-多动型疗效更佳[21-22];有研究表明,托莫西汀治疗组患儿上课时的注意力明显提高,完成作业的时间明显缩短,临床发现托莫西汀治疗注意力缺陷为主型效果更佳[23]。据此,我们推断哌甲酯可能具有治疗多动症阳证的作用(降火以达到阴阳平衡的目的),托莫西汀具有治疗多动症阴证的作用(滋阴以达到阴阳平衡的目的)。

5 阳证易治,阴证难愈

ADHD的预后跟阴阳平衡有关,阳证易治,阴证难治(阴证包括肝肾阴虚证、心脾两虚证),临床上往往见到多动冲动任性、急躁易怒者经清心肝之火、豁痰之后症状明显改善,而以神思涣散、健忘为主的阴证患儿往往见效不明显,尤其是先天不足智力稍低的患儿疗效更差,目前尚没有文献数据支持,有待进一步研究证实。正如西医学者将ADHD分为三个亚型:注意力缺陷为主型、多动冲动为主型、混合型[21],分型的变化亦体现了阴阳之间消长变化、相互转化的特点,多动往往不会持续到成年期,而注意缺陷会持续到成年期造成职业地位低等社会功能损害。

6 结语

ADHD的发病机制仍在不断研究中,现代中医儿科学者公认阴阳平衡失调是ADHD的病机关键,本文从宏观阴阳理论、分子生物学微观阴阳理论探讨其发病机制、治疗及预后,认为由于目前儿童饮食、情志致病因素的变化,ADHD是以阳亢为主的高基线水平阴阳平衡失调,治疗当以清泻心肝之火平亢阳以达“阴平阳秘,精神乃治”的目的,阳证易治,预后相对较好,顺应自然界阴阳,调饮食、畅情志,才可以不断维持各个基线水平的阴阳平衡,预防ADHD的发生发展。实验研究多集中在信号通路方向研究ADHD发病机制,尚不足以有效显示ADHD的发病机制,需从阴阳平衡理论来指导实验研究方向,例如从多巴胺/去甲肾上腺素、多巴胺合成+释放信号通路/清除信号通路、脱敏/复敏、D1样受体/D2样受体、促炎因子/抗炎因子等方向来研究,可能更符合ADHD阴阳失衡的病机特点。课题组目前的国家自然科学基金项目(81873342)正在研究多巴胺突触囊泡循环中促囊泡循环因子与抑制囊泡循环因子的关系,以及安神定志灵对突触囊泡循环的影响,以期为注意缺陷多动障碍中医药治疗提供新的靶点及方向。