微塑料生殖毒性的研究进展

王晓琳，陈 忍，陈泰林

（1.莆田学院附属医院，福建 莆田 351100；2.莆田海关综合技术服务中心，福建 莆田 351100）

1 引言

微塑料（microplastics，MPs）［1］作为新兴污染在土壤［2］、海洋［3］、大气［4］（室内和室外环境）、沉积物［5］、雨雪［6-7］、地表水［8］甚至海洋冰块［9］等各类环境中广泛分布。MPs 可以分为初级和次级MPs［10-11］，约80% 来自陆地，20% 来自海洋［3］。伴随着人类活动在环境中扩散，能在风力、河流、洋流等外力作用下进行长时间长距离的迁移［12］。MPs 易被浮游生物、鱼类及低等土壤生物误食，滞留在生物体内后在食物链各营养级之间发生转移和富集［13-16］。此外，在食品、食盐和饮用水等［17］中发现了不同组分和含量的MPs，表明人类暴露于MPs 污染的程度日趋严重。

MPs 之所以值得担忧，一方面是由于具有粒径小、比表面积大和疏水性强等特点，可以深入渗透到生物体中［18］；另一方面可以作为化学添加剂［19］、污染物（如持久性有机污染物、重金属［20-23］等）或微生物（如副溶血性弧菌、病原体等）［24-25］的载体。自2018 年奥地利维也纳医科大学首次在人类粪便中发现9 种MPs 之后，MPs 在整个食物链中的生物利用度成为人类健康的潜在威胁［26］。近年，研究人员还 在 人 类 的 痰 液［27-28］、胎 盘［28-29］、血 液［30-32］、母乳［33-34］、肝肺等器官组织［35-40］发现了MPs。

据数据显示，一个人的MPs 摄入量可以达到每周5 g［41］，人体MPs 的年摄入量为39 000～52 000 个颗粒，若包括吸入途径，这一估值将增加到74 000～121 000 个［42-43］。

2 人体MPs 的暴露、分布和位移

诸多研究表明，MPs 正在通过消化道摄入［44-57］、呼吸吸入［58-62］、皮肤接触［63-66］和医疗途径［67-69］进入人体。

2.1 消化道摄入

当摄入的MPs 通过食道进入胃，MPs（＜5 µm）借助M 细胞（派尔集合淋巴结的微褶细胞）穿过肠道屏障进入淋巴系统［70］、或者MPs（＜1.09 µm）可穿透肠道上皮细胞进入血液循环系统，较大尺寸的MPs 被输送至中肠和后肠［71］，之后蓄积在器官组织中并可能产生毒性效应。此外，MPs（130 µm）可以通过解吸形式的细胞旁转运位移到人体器官组织中［43］。Wu 等［31］的研究验证了MPs（1～6µm）在血栓中的积累；Leslie 等［30］检测到血液中MPs（≥700 nm）的总可量化浓度平均值为1.6 µg/ml；Yan 等［72］研究揭示了MPs（1.7～393.8 µm）与炎症性肠病（IBD）过程相关或IBD 加重MPs 的滞留。有研究人员推测，这些MPs 颗粒中只有0.3% 会被吸收，而较低比例（0.1%）应该能够到达器官和细胞膜，并通过血脑屏障和胎盘［73］。Schwabl 等［26］在人类粪便中发现20/10 g MPs（50～500 µm）进一步证实该推测。人类粪便中存在的MPs 代表了所摄入的膳食来源中未被吸收的部分，Yan 等［72］认为粪便MPs 可用于评估人体MPs 暴露和潜在健康风险。

2.2 呼吸吸入

来自呼吸吸入的MPs 很可能沉积在肺泡区域，之后经肺泡和毛细血管之间的气体交换转移到上皮层［74］。大量研究表明，PM10（空气动力学直径≤10µm 的颗粒物）可被人体吸入并沉积在呼吸道、肺泡和其他部位从而导致疾病［75］。Wright 等［76］认为吸入的MPs 颗粒可能通过扩散或细胞吞噬等途径进入呼吸道上皮细胞，诱发局部炎症反应继而导致肺组织损伤或纤维化。Huang 等人［28］的研究在人类痰液中鉴定出21 种MPs（20～500 µm），同时认为呼吸道中MPs 类型的数量与吸烟、侵入性检查等相关。Jenner 等［39］在肺组织样本（n=11/13）中共鉴定出39个MPs，平均为（0.69±0.84）MP/g 组织，以纤维和颗粒为主（MPs 长度：12～2 475µm；宽度：4～88µm）。

2.3 皮肤接触

皮肤是人体的外层屏障，人体皮肤毛孔的孔径一 般 为40～80 µm［77］。有 研 究 表 明，尺 寸 大 小 在100 nm 以上的MPs 由于受到角质层的限制，不太可能通过皮肤被吸收，而MPs 颗粒（＜100 nm）接触皮肤之后，能够穿过上皮组织进入生物体内部［65，78］。Mache 等［79］研究发现40 nm 和200 nm 的聚苯乙烯纳米颗粒可穿透毛囊。 此外，因损伤或疾病而受损的皮肤比正常皮肤更多孔，可能导致MPs 进入人体［80］。

2.4 医疗途径

医疗途径是人体MPs 暴露途径不可忽视的一环，接触来自医疗过程和设备的MPs（如血袋、输液管、注射器、口罩、人体植入和纳米药物疫苗等）是研究较少的领域。Urban 等［81］研究发现，关节置换假体磨损和腐蚀产生的颗粒（钛合金颗粒和聚乙烯颗粒）可扩散到髋关节或膝关节置换术患者的肝脏、脾脏和腹部淋巴结。而纳米粒子介导的药物载体［82］清除过程中发现PS-MPs 会通过细胞扩散和内吞作用进入肾皮质细胞，在细胞核周围蓄积，影响细胞摄取功能，进而损害肾功能。

现有研究关于MPs 对人体健康潜在风险的评估表明：MPs 可能导致人体产生机械损伤、炎症、氧化应激、器官毒性、菌群失调和细胞凋亡等一系列毒理效应，并和多种疾病有关，包括癌症、心血管疾病、炎症性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、慢性炎症、自身免疫疾病、神经退行性疾病和生殖障碍等［76，83-85］。

3 MPs 的生殖毒性及其机制

生殖毒性指接触一种物质或混合物后发生的对成年男性和成年女性性功能和生育能力的有害影响，以及对后代的发育毒性［86］，随着时间的推移，它将会影响生物种群。诸多关于低等生物、水生生物和哺乳动物的研究报道显示，MPs（研究中MPs 类型以PS 微珠为主）对多种生物体产生生殖毒性，包括大型溞［87］、白符跳［88］、轮虫［89］、薄细水螅［90］、造礁珊瑚［91］、水蚤［92］、秀丽隐杆线虫［93］、海胆［94］、珠母贝［95］、斑马鱼［96-97］、海洋青鳉［98］、牡蛎［99］和啮齿动物［100-101］等。有研究认为持续暴露于MPs 等污染物可能会影响男性和女性的生育能力［102］。而据估计，全世界约有15% 的育龄夫妇患有不孕症且发病率逐年上升［103］。

MPs 通过覆盖胚胎表面，导致胚胎缺氧，并在卵黄囊中积累，影响营养吸收、干扰配子的质膜流动性，抑制配子的结合、引起子代生长发育异常和代谢紊乱等，从配子、胚胎和子代三个方面对生物体造成严重的生殖毒性［104-106］。

3.1 胚胎

胚胎发育是生命周期中一个重要的初始阶段，外源物质可导致缺氧、畸形和功能障碍［107-108］。胚胎外层的绒毛膜含有大量直径达500 nm 的孔［109］，但可阻止100 nm 的微塑料进入［106］。当微塑料无法进入胚胎并覆盖绒毛膜表面时，减少了胚胎对氧气的吸收，可导致心率改变，延迟胚胎孵化时间并降低孵化率［110-111］。此外，还会造成胚胎表面机械损伤，进而影响胚胎对外界营养物质和气体的吸收，导致发育畸形［112］。

另一方面，有研究发现，50 和200 nm 的微塑料可以穿透绒毛膜，对胚胎产生负面影响［113］。van Pomeren 等［114］，推测当微塑料在绒毛膜表面达到最大吸附量时，可能会在绒毛膜上迁移并突破屏障进入内部［114］，并在卵黄囊中积累，之后向其他器官组织如胃肠道移动［115］。卵黄蛋白原（VTG）在肝脏中合成后输送到卵母细胞进行卵黄生成［116］，微塑料可能通过损害肝脏导致VTG 合成和分泌障碍，进而诱导胚胎生殖毒性［117］。微塑料蓄积在胚胎中通过氧化应激、代谢异常以及炎症等诱导胚胎产生毒性作用，甚至死亡率增加［118］。斑马鱼胚胎暴露于MPs后机体活性氧水平增加可导致胚胎DNA 损伤和子代行为学异常［119］。海胆胚胎暴露于PS 和PMMA两种微塑料中导致胚胎细胞有丝分裂异常，进而引起胚胎畸形和发育停滞［120］。此外，氨基改性聚苯乙烯（PS-NH2）微塑料能通过调节应激和发育关键蛋白以及异常表达基因来破坏海胆胚胎的正常发育，从而导致骨骼缺损和发育延迟［121］。在人类胎盘中发现了各类微塑料，中位数丰度可达18.0 个/g［34］。结合过往研究，使用体外胎盘模型灌注50、80、240和500 nm 荧光标记的聚苯乙烯微珠，发现240 nm的荧光聚苯乙烯微珠能被胎盘吸收，并能够穿过胎盘屏障而不影响体外胎盘的生存能力，表明微塑料可能通过胎盘屏障进入胚胎影响人类胚胎正常发育［122］。

3.2 配子

微塑料一般通过内分泌紊乱、性腺损伤、炎症、氧化应激、能量代谢异常等对配子产生毒性作用。

在水生生物研究中，Jeong 等［123］研究发现，50 nm的PS 微塑料可以穿过海洋桡足类的细胞膜，引起细胞损伤和氧化应激，导致桡足类生长速率下降和繁殖能力减弱。微塑料暴露会导致牡蛎的卵母细胞数量、直径和精子速度显著减少，干扰能量吸收使牡蛎的能量分布从生殖向结构生长转移，以及受精率和后代幼虫产量下降、发育缓慢和畸形［99］。类似的研究，Tony 等［95］发现，MPs（6 和10 µm）可以影响珠母贝的同化效率和能量平衡、性腺萎缩和配子体发生减少。海洋青鳉暴露于微塑料后会导致性腺的氧化应激和组织学变化、破坏下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，扰乱性激素的平衡，导致海洋青鳉性腺发育迟缓［98］；日本青鳉在饮食中接触聚苯乙烯微球10 周后，雌性生育能力下降［124］；在斑马鱼中表现出睾丸细胞凋亡水平增加，睾丸基底膜厚度减少［97］。此外，微塑料对配子的毒性还可能与生物膜有关，如干扰配子的脂膜流动性，并阻碍配子之间的正常结合［104，125-126］。

在哺乳动物中，微塑料暴露会降低雄性小鼠的黄体生成素（LH）、促黄体生成激素（LSH）和睾酮（T）水平，破坏血液睾丸屏障，导致睾丸炎症、萎缩、损伤和变性，精小管上皮和生精细胞凋亡，以及增加功能失调的畸形精子数量［98，105，127-130］。在雌性小鼠中，MP 渗入卵巢，导致颗粒细胞死亡和卵巢纤维化［100，131］。Wei 等人［102］比较了聚苯乙烯微塑料（PSMPs）暴露对雄性和雌性小鼠的繁殖和生育能力的影响。在雄性小鼠中，PS-MPs 暴露后，睾丸中活的附睾精子和生精细胞数量显著减少，精子畸形率增加；在雌性小鼠中，PS-MPs 暴露导致卵巢大小和卵泡数量减少，怀孕率降低，产生的胚胎更少；PS-MPs暴露后，雄性小鼠血清中卵泡刺激激素、促黄体生成素和睾酮水平降低，雌二醇水平升高，而雌性小鼠中这些激素水平的变化则相反。他们认为雌性小鼠似乎比雄性小鼠更容易受到PS-MPs 的影响。最近的一项研究表明，致使男性精液质量异常的人类等效MPs 的最低剂量为0.016 mg/kg/d［132］。

目前相关研究认为，微塑料诱导生殖毒性的机制除了氧化应激［100，102，133］，还和许多信号通路相关，如 细 胞 凋 亡［97］、内 质 网 应 激［134］、MAPK-Nrf2［130］、Nrf2/HO-1/NF-κB［100］、p38 MAPK［127］和NLRP3/Caspase-1［131］等信号通路。

3.3 子代

除了胚胎和配子外，微塑料的生殖毒性导致子代发育异常，其可以从亲代转移给后代［115］。暴露PS-MPs 的水蚤D.magna 表现出了产生后代异常，主要表现为后代数量的减少、后代体型的变小以及后代畸形率的增加［135］；由MPs 引起的海胆精子中的DNA 损伤可传递给后代导致发育缺陷［94］；海洋青鳉暴露在20、200 mg/L 剂量的MPs 时，延迟了子代孵化时间，降低了子代的心率、孵化率和身体长度［98］；牡蛎幼虫接触1～5 µm MPs 会影响它们的行为，并导致畸形和发育障碍［136］；孕鼠的产前接触聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）降低了后代的睾丸重量，破坏了生殖上皮，并减少了精子数量［137］。MPs 对子代生长、繁殖和种群增长的不良影响及跨代毒性会持续三代，持续接触MPs 可能会导致种群灭绝，恢复种群则需要更长的时间［138］。

4 总结与展望

综上所述，MPs 在全球广泛分布，可以通过消化道摄入、呼吸吸入、皮肤接触和医疗途径进入人体，对人体健康特别是生殖健康造成潜在危害。MPs 的生殖毒性很大程度上受到暴露浓度、颗粒特性、吸附污染物、所涉及的组织和个体敏感性等影响。当前相关研究是基于对生物模型或体外方法的观察，大多数的研究中使用了单一的聚苯乙烯微珠（球形颗粒），可能是由于这些不同尺寸的微珠已经商业化，容易购买，而环境和人体中的MPs 种类复杂且形态各异，包括颗粒、薄片、纤维状、不规则碎片。此外，低剂量MPs 暴露的毒理学效应使人体生殖健康的风险评估进一步复杂化，同时MPs 吸附解吸过程中可能释放有机污染物、重金属、微生物和塑料添加剂，尚未明确它们之间相互作用的机制，增强或抑制生殖毒性作用，或者具有联合毒性作用，在这方面的风险信息严重缺乏。因此，需要通过模拟塑料释放至环境后发生的自然物理、化学和生物修饰，进一步确定不同类型、不同形状和不同吸附物的MPs 对人体生殖健康的毒理动力学和毒性效应。