替雷利珠单抗致免疫相关性结肠炎1例

刘广洲,刘晓敏,杨 伟

(吉林医药学院附属医院,吉林 吉林 132013)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在癌症的治疗中已从临床研究走向临床实践。在关注ICIs免疫治疗疗效的同时,临床也开始关注其不良反应即免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,irAEs)。虽然irAEs总体发生率较低,但有些irAEs可导致严重后果[1],需要高度重视和积极防治。本文介绍1例替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌致免疫性结肠炎的诊疗经过,旨在为临床诊疗提供经验。

1 临床资料

患者,男,66岁,BMI 20.38 kg/m2。2022年4月12日因“咳嗽、咳痰,呼吸困难3月余”收入院。胸部CT提示:右肺上叶支气管截断伴肺不张,考虑占位性病变。入院诊断:①右肺上叶阴影(性质待查);②2型糖尿病;③喉恶性肿瘤术后。既往史:糖尿病史20年;冠心病病史3年;喉癌病史5年,于2016、2017年两次行喉部分切除手术。无药物食物过敏史。4月13日行气管镜检查,病理回报:(右肺上叶气管黏膜)高分化鳞状细胞癌。因患者一般状况差,不能耐受手术治疗,此外表皮生长因子受体检测结果提示靶向治疗不能使患者获益,故给予化疗联合免疫治疗,治疗方案确定为替雷利珠单抗(200 mg)+白蛋白紫杉醇(200 mg)+卡铂(450 mg),21 d为1周期。4月25日给予替雷利珠单抗静滴,26日给予白蛋白紫杉醇、卡铂静滴。4月30日血常规:白细胞7.4×109/L,中性粒细胞比率79.4%,中性细胞数5.9×109/L。血离子:钠136.2 mmol/L,氯98.41 mmol/L。5月2日患者无诱因出现腹泻、腹痛,约5次/d,稀便,无黏液脓血,无发热,嘱患者口服蒙脱石散、双歧杆菌四联活菌片及诺氟沙星胶囊。5月4—5日腹泻较前次数增多,12～13次/d。复查血常规:白细胞1.3×109/L,中性粒细胞比率13.6%,中性细胞数0.2×109/L,血红蛋白126 g/L。便常规未见异常,取便培养。给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗。禁食水,补液对症治疗。5月6日腹泻20余次,水样便,无发热,伴剧烈腹痛。危急值回报,血常规:白细胞0.5×109/L,中性粒细胞比率16.6%,中性细胞数0.1×109/L。白细胞较前日进一步降低,继续给予升白细胞治疗。便常规未见异常,潜血试验阳性,便培养未见细菌生长。再次取便进行艰难梭菌培养,查巨细胞病毒IgM、IgG抗体及EB病毒抗体。纤维肠镜检查结果示距肛缘55～30 cm见多处黏膜充血、水肿、糜烂及溃疡。查阅相关指南和文献结合患者临床表现,考虑该患者的上述症状为替雷利珠单抗引起的免疫相关性腹泻/结肠炎所致。当日即应用甲泼尼龙琥珀酸钠138 mg静点(2 mg·kg-1·d-1)。5月8日甲泼尼龙琥珀酸钠减量为100 mg,患者大便次数明显减少,每日约10余次,部分为成形便。5月10日大便次数6次,为成形便。血常规:白细胞3.0×109/L,淋巴细胞比率9.7%,中性细胞数2.1×109/L。白细胞及中性粒细胞较前明显增高,继续升白细胞及中性粒细胞治疗。此后患者腹泻持续好转,5月16日甲泼尼龙琥珀酸钠减量为10 mg,排便1～2次/d,为成型便。5月17日停用静脉激素,序贯口服强的松12.5 mg/d 3周,逐渐减停。5月21日复查白细胞9.5×109/L,中性细胞数5.2×109/L,恢复正常,咳嗽、咳痰、呼吸困难明显好转办理出院。

2 讨 论

2.1 患者发生免疫相关性结肠炎原因分析

ICIs所致免疫相关性腹泻/结肠炎的诊断应排除感染性肠炎,如艰难梭菌感染、CMV结肠炎、EB病毒感染性肠炎等机会性感染;缺血性结肠炎;其他药物导致的结肠炎,如非甾体抗炎药等;放射性肠炎等病因的可能[2]。本例患者接受替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、卡铂顺利治疗7 d后,在此治疗期间患者大便性状一直正常,每日一次成型便。第8天出现腹泻症状(4次/d以上),后逐渐加重。血常规结果表明患者已出现严重骨髓抑制,但未发热,便常规未见白细胞、红细胞、虫卵,便涂片未见真菌,便培养未见艰难梭菌,巨细胞病毒IgM、IgG抗体及EB病毒抗体结果阴性,仅便潜血阳性,无脓血便。结合该患者病史中无腹部手术史、无动脉粥样硬化、心律失常及血栓形成等引起血性肠病的高危因素,故可排除感染性肠炎和缺血性肠炎所致腹泻可能。白蛋白紫杉醇主要的不良反应为骨髓抑制、过敏反应,恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较轻。卡铂的主要不良反应为骨髓抑制,恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较少见。如二者引起腹泻等消化道不良反应,采取对症处理措施即可缓解[3]。本例患者应用黏膜保护剂、调节肠道菌群、抗菌药物进行治疗,效果不佳,可排除腹泻由化疗药物引起。故该患者的腹泻等症状为替雷利珠单抗致免疫相关性胃肠道毒性所致,其他ICIs如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗也有类似个例报告[4-5],且患者应用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后腹泻腹痛症状明显好转,根据诺氏药物不良反应评估量表,评估本例患者得分为7分,考虑为替雷利珠单抗引起免疫相关性结肠炎。相关症状在免疫治疗7 d后出现,发生时间也与相关研究相吻合。

2.2 替雷利珠单抗致免疫相关性结肠炎的处理原则及患者转归

根据中国临床肿瘤协会(CSCO)发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019版》[7]、美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的《免疫相关毒性管理指南(2021.V1)》[8]和《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》[2],消化道irAEs的处理原则是尽早识别、及时足量治疗、快速升级、改善预后。根据腹泻的次数进行严重程度分级,并给予分层治疗[2,7-8]。

本例患者腹泻次数最高20次/d,症状危急,需要紧急干预治疗,疑为4级免疫相关性腹泻。立刻静脉给予甲泼尼龙。用药24 h后症状明显改善,提示治疗有效,2 d后逐建减停糖皮质激素,10 d后患者腹泻腹痛症状完全消失,肠镜检查进一步证实免疫相关性结肠炎诊断。按照指南[2],该患者确定为4级免疫相关性肠炎,嘱患者应用激素治疗8周,逐渐减停;为避免出现替雷利珠单抗所致免疫相关性结肠炎,嘱患者在以后的治疗方案中永久停用替雷利珠单抗免疫治疗。经过治疗,患者因替雷利珠单抗引起的腹泻症状完全治愈,咳嗽、咳痰、呼吸困难明显好转出院。

替雷利珠单抗是我国最新上市的国产PD-1抑制剂,替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂最近被我国国家药品监督管理局批准用于非小细胞鳞癌晚期的一线治疗[9]。由此可见,ICIs的品种在不断增加,在癌症治疗中的应用会越来越普遍,随之导致的irAEs发生率也会随之增加,其中消化系统是irAEs的常见受累系统,尤以消化道受累(腹泻/结肠炎)最为突出。患者在单独或联合应用ICIs过程中,一旦出现腹泻、腹痛等症状时,应及时进行相关的检验检查。如考虑为2级及以上胃肠道毒性,临床应予以重视,尽早启动糖皮质激素治疗,以最大限度降低胃肠道毒性反应风险。