1例结肠癌合并静脉血栓病例临床用药分析和药学监护

林杰,王烽,刘伟菁,王黎青,邹丽宜

(1.广东医科大学药学院,广东 东莞 523808;2.广东医科大学药学院,广东 湛江 524023;3.中山大学附属第七医院药学部,广东 深圳 518107)

肿瘤相关静脉血栓栓塞症(tumor-associated venous thromboembolism,TAVTE)指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),患病率为 4%～20%。流行病学研究分析发现,在所有首次发生VTE的病例中,20%～30%与肿瘤有关;而肿瘤患者发生VTE的概率较非肿瘤患者高4～7倍,且呈逐年上升趋势[1]。欧洲心脏病协会发布的急性肺栓塞(PE)诊断和治疗指南指出PE年发病率为每10万人中39人至115人,PE发病率随时间呈上升趋势。随着肿瘤发展,患者体内容易处于高凝状态,而高凝状态是肿瘤患者发生VTE的直接原因之一。肿瘤细胞可以直接释放促凝物质(如组织因子等)或者作用于其所处微环境而促进血栓形成。低分子肝素(LMWH)作为目前TAVTE的一线标准治疗药物,与普通肝素(UFH)相比,具有对凝血功能影响小而出血的危险性低、无须实验室监测等优点,但还是有研究报道LMWH导致的出血性不良反应[5]。同时也有研究报道LMWH导致的血小板减少的不良反应[6]。本文通过对1例肿瘤合并静脉血栓患者围手术期抗凝治疗、术后出血、止血,抗感染等进行分析,总结治疗过程中的不足,以期为临床合理、安全用药提供参考。

1 病例与治疗

1.1 入院情况 患者,女,90岁,于入院2月余前发现偶排黑便,5 d前夜晚9时无明显诱因下出现右中腹疼痛,疼痛呈持续性钝痛,进行性加重。至次日凌晨2时疼痛仍无明显缓解遂至当地医院就诊,当地医院当时予“急性胃肠炎”收住入院,入院后行肿瘤标志物及全腹CT等检查,CT检查提示:“升结肠、盲肠病变:结肠肿瘤?肠结核?”;肿瘤标志物结果提示癌胚抗原(CEA)57.99 ng·mL-1、糖类抗原CA19-9 126.9 U·mL-1;当地医院予消炎、止痛、营养补液对症支持治疗后症状稍缓解。为求进一步诊治,患者遂至我院门诊,2021年5月3日门诊拟以“升结肠肿物性质待查”收入我院消化科。

入院体查:体温36.3 ℃,脉搏73次/分,呼吸20次/分,血压120/87 mmHg,患者神清精神可,对答切题。皮肤及睑结膜稍苍白,双肺呼吸音清,心音齐整,未闻及异常心音。腹部查体腹部平坦,未见胃肠型及蠕动波。听诊肠鸣音6次/分,未及血管杂音。触诊腹软,全腹未及压痛反跳痛,未触及包块及肿大的脏器,未触及异常搏动。Murphy征阴性,麦氏点未及压痛反跳痛。腹部叩诊鼓音。查血常规:血小板(PLT) 244×109L-1,白细胞(WBC) 8.09×109L-1,血红蛋白(HB) 77 g·L-1,红细胞(RBC) 3.46×1012L-1。白蛋白(ALB) 30.8 g·L-1。出凝血:凝血酶原时间(PT) 11.7 s,活化部分凝血活酶时间(APTT)24.3 s,凝血酶时间(TT) 15.4 s,纤维蛋白原(FIB)2.72 g·L-1。感染指标:中性粒细胞百分比(NEUT%) 84.1%,C反应蛋白(CRP)12.22 mg·L-1,降钙素原(PCT) <0.05 ng·mL-1。血氧饱和度 98%,结果见表1。肿瘤标志物结果提示CEA 57.55 ng·mL-1,CA19-9 215.03 U·mL-1,结果见表2。

1.2 治疗过程 患者入院后诉腹胀伴轻度腹痛,且腹痛有逐渐加重迹象,暂给予常规调脂,止痛等治疗。第4天诊断为升结肠腺癌。第8天双下肢彩超示:静脉血栓形成,见图1。CT示:右肺上叶前、后段肺动脉分支栓塞,见图2,予依诺肝素钠注射液2 000 iu,sc,qd抗凝治疗。第17天全麻下行“开放右半结肠切除术”、深静脉置管术,临床药师建议术前1 d停用依诺肝素钠注射液,医生采纳。第21天患者术后发热,最高体温38 ℃,WBC 6.84 ×109L-1,CRP 92.40 mg·L-1,PCT 1.07 ng·mL-1,ALB 29.4 g·L-1,APTT 39.2 s,PT 11.5 s,伴轻度术区腹痛,查床边胸片未见明显感染灶(见图3),临床药师建议恢复使用依诺肝素钠注射液2 000 iu,sc,qd,医生采纳,同时输注白蛋白,止痛等对症治疗。第23天患者排2次暗红色血样便,留置肝肾隐窝腹腔引流管通畅,可引出55 mL淡血性液体,WBC 12.17×109·L-1,PLT 88×109L-1,CRP 130.98 mg·L-1,PCT 0.63 ng·L-1,ALB 33.5 g·L-1,PT 11.6 s,APTT 36.0 s。临床药师建议停用依诺肝素钠注射液,医生采纳,至出院未再使用抗凝药物,并予酚磺乙胺注射液 1.5 g,ivgtt,qd,维生素K1注射液 30 mg,ivgtt,qd,氨甲苯酸注射液 30 mL, ivgtt,qd进行止血治疗,注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g,ivgtt,qd 抗感染,继续输注白蛋白、补液、间断灌肠辅助排便,肠内营养等。第24天血培养:脆弱拟杆菌。第28天感染指标上升:WBC 15.32×109L-1,CRP 106.20 mg·L-1,临床药师建议换抗感染方案为注射用哌拉西林舒巴坦钠4.5 g,ivgtt,q8 h,医生采纳,继续输注白蛋白,此后患者体温逐渐指标好转,3 d后未再排血便。第31天患者再次发热,感染指标示:WBC 15.42×109L-1,CRP 27.13 mg·L-1,PCT 4.43 ng·L-1,改哌拉西林他唑巴坦为注射用美罗培南0.5 g,ivgtt,q12 h抗感染,此后患者感染指标好转,未再发热。第35天复查彩超提示双侧肌间静脉、右侧腓静脉血栓形成,双下肢动脉彩超检查:双下肢深动脉粥样硬化斑块形成。第37天患者无诉不适,予降级抗生素,由美罗培南换为注射用哌拉西林舒巴坦钠4.5 g,ivgtt,q8 h,共3 d。第45天患者无诉不适,办理出院。主要治疗过程见表3。

表1 2021年5月7日检查结果

表2 2021年5月4日检查结果

图1 双下肢彩超可见血栓

图2 肺部CT可见肺栓塞

图3 床边胸片

表3 患者主要治疗经过

2 药物治疗分析以及药学监护

2.1 本案例抗凝药物的选择及依据 该患者诊断为结肠癌合并静脉血栓,依诺肝素钠注射液2 000 iu,sc,qd治疗3 d后行“开放右半结肠切除术”。肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)推荐在诊断为VTE后,在排除凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗,可供选择药物包括肠外抗凝剂(UFH、LMWH,磺达肝葵钠)、华法林以及口服直接Xa因子抑制剂,肿瘤深静脉血栓(DVT)患者应接受3～6个月以上的抗凝治疗,而合并PE的患者应接受6～12个月以上的治疗。目前TAVTE的一线标准治疗药物是LMWH[7],有指南推荐对于无症状的PE需要进行与有症状的PE相同的长期抗凝治疗,建议用LMWH至少3个月[8],对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者,则应考虑无限期抗凝。有研究认为LMWH治疗TAVTE的效果优于维生素K拮抗剂(VKAs),中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)亦认为对于肿瘤患者近端VTE或PE的长期治疗,LMWH单药治疗的疗效优于VKAs[1],且药物与药物之间的相互作用也较VKAs少。2012年美国胸科医师学会(ACCP)指南对伴癌症的PE推荐LMWH而非VKAs(2B级)[9],美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)均推荐LMWH为治疗TAVTE的首选抗凝药[10]。该患者诊断为DVT合并PE即使用依诺肝素钠注射液2 000 iu,sc,qd,用法用量上合理,启动抗凝后应密切注意患者病情和症状变化,及时复查患者血常规、粪便潜血、凝血功能。临床药师告知患者家属密切注意患者用药后是否出现流鼻血、牙龈出血、皮肤瘀斑、血便或咯血等症状,一旦出现,立即报告医生。同时提醒患者多喝水,卧床休息时适当抬高双下肢,并做双腿屈伸及抬腿训练,以此促进血液循环。LMWH给药方式为sc,给药时患者易取卧位,注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内,左右交替,注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内,而不是水平插入,在整个注射过程中,应维持皮肤皱褶的存在。临床药师对患者及时的药学监护和用药宣教,明显提高了患者的用药依从性,帮助患者克服了用药抵触,保证了合理、安全、有效、经济进行抗凝治疗,避免了药品不良反应的发生。

2.2 围手术期抗凝治疗管理

2.2.1 抗凝药物术前停用 患者在接受抗凝治疗的过程中,需要在全麻下行开放右半结肠切除术,一方面该患者为老年女性肿瘤患者,在术前的活动量少,以卧床休息为主,术中制动以及术后长期卧床都会使静脉血流速度明显减慢,同时麻醉及手术创伤促使组织因子释放,并直接激活外源性凝血系统,存在加剧患者的高凝状态、血栓风险的可能;另一方面抗凝药物的使用也会加大手术出血的风险,根据中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南,接受抗凝药物治疗病人围手术期药物管理基本原则认为需要根据手术类型评估出血风险决定是否需要术前停用抗凝药物:接受低出血风险手术的病人,可以继续抗凝治疗,对于非低出血风险的手术病人,术前应暂停抗凝药物[11],按照常见手术及操作的出血风险评估标准,大型肿瘤手术出血风险为中风险[12]。相关指南和研究推荐对于接受皮下治疗剂量LMWH抗凝治疗的患者,术前24 h给予最后一剂[13],据此,临床药师建议术前一天停用依诺肝素钠注射液,医师采纳。术中患者出血可控,术后腹部敷料干燥,未见明显渗血渗液,术区引流管引流量稳定。

2.2.2 抗凝药物术后恢复使用 APCC指出癌症相关的VTE,不管是否存在出血风险,均推荐无期限抗凝,且定期(如一年)重新评估是否继续抗凝治疗。指南推荐术后根据不同出血风险选择24～72 h开始使用UFH/LMWH,对于出血风险高的大手术,UFH/LMWH在术后48～72 h恢复。术后第3 d临床药师建议恢复使用依诺肝素钠注射液,符合相关指南。

2.2.3 出血管理 患者恢复使用依诺肝素钠的第3天排2次暗红色血便,留置肝肾隐窝腹腔引流管通畅,可引出55 mL淡血性液体,此时临床药师建议立即停用依诺肝素钠,医生采纳,至出院未再使用抗凝药物。患者排血便合并VTE同时出现,治疗上存在矛盾,对于出血这一并发症,至今没有一种抗凝药是绝对安全的,根据2019版指南的出血管理,患者抗凝过程中发生出血事件,应根据出血的严重程度采取对应治疗措施,轻度出血:延迟用药或者停止用药,针对患者情况对症治疗,可结合患者的合并用药情况,调整抗凝药物的种类和剂量。考虑患者使用止血药物后未再出血且术后已恢复饮食,同时指南推荐至少3个月抗凝治疗,患者应继续接受抗凝治疗。虽然一线治疗药物LMWH已经获得推荐,但是临床上LMWH在VTE患者的使用率并不理想,一项研究表明,美国的TAVTE患者接受抗凝治疗时,多数选择口服抗凝药,相反,选择LMWH的患者仅占40%,并且LMWH 组中后期多数病人也转换成口服抗凝剂[14],表明LMWH应用持久性差,主要原因为LMWH需每天sc ,以及高额的费用,导致患者用药依从性差,实际用药并不乐观。因此,长时间抗凝的患者可考虑转为服用新型口服抗凝药(NOACs),有研究开展的随机对照试验证实 NOACs 在肿瘤相关VTE的疗效不劣于LMWH[15]。NOACs 包括凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班等。治疗窗宽的口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班也是指南推荐的抗凝治疗的首选单药治疗方案之一,具有无需sc,患者依从性高,且无需监测常规凝血功能的优势。在安全性与有效性上,张亚同等[16]的Meta 分析认为应用利伐沙班与依诺肝素的恶性肿瘤合并VTE患者的VTE复发率、大出血发生率比较,差异均无统计学意义,利伐沙班用于TAVTE的疗效和安全性与依诺肝素相当。也有研究表明利伐沙班单药治疗VTE与LMWH加华法林的标准治疗的有效性相当,具有相似的安全性,且因大出血导致的死亡率更低[17]。

2.3 参与抗感染方案制定 患者开放右半结肠切除术后发热,最高体温38 ℃,5月24日予查床边胸片后未见明显感染灶,无咳嗽咳痰,排2次暗红色血样便,患者感染指标示:CRP 92.40 mg·L-1,PCT 1.07 ng·L-1,考虑腹腔感染存在。2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》[18]推荐,头孢哌酮舒巴坦为腹腔感染经验治疗药物,5月26日予注射用头孢哌酮舒巴坦1.5 g,ivgtt,qd抗感染。头孢哌酮舒巴坦蛋白结合率达到70%以上,属中高度蛋白结合率药物,患者低蛋白血症,药物与血浆蛋白结合减少,主要游离在体内,表观分布容积增加,更容易被清除而导致体内有效浓度下降,1.5 g常规剂量难以达到药理效应;另外头孢哌酮舒巴坦药品说明书提示已有头孢哌酮舒巴坦有关的严重出血包括致死情况的报告,如有不明原因的持续性出血应立即停药;5月27日血培养:脆弱拟杆菌。据以上三点原因,5月27日临床药师建议抗感染方案改头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g,qd为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g,q8 h,医师采纳。2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》对腹腔感染中拟杆菌等厌氧菌的病原治疗亦推荐β-内酰胺类为可选择药物,赵宗珉等[19]对术后140例腹腔感染患者经验性采用哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗,结果显示哌拉西林他唑巴坦治疗术后腹腔感染效果良好,高效安全。5月27日改头孢哌酮舒巴坦为哌拉西林他唑巴坦后患者的体温指标逐步降低,药师认为换药可行,3 d后未再排血便。6月2日患者再次发热,感染指标示:WBC 15.42×109L-1,CRP 27.13 mg·L-1,PCT 4.43 ng·L-1,6月3日改哌拉西林他唑巴坦为注射用美罗培南0.5 g,ivgtt,q12 h抗感染,此后患者感染指标好转,未再发热。哌拉西林他唑巴坦疗程为7～14 d[20],该病例中仅使用6 d,未达到使用疗程。美罗培南是一种人工合成的β-内酰胺类抗生素,为第二代广谱类碳青霉烯类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低等特点,对阳性菌、阴性菌均有极强的抗菌活性,常被用于重症感染,属于特殊使用级别抗生素[21]。《2012年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》[22]中要求“接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于 80%”,本病例中,患者使用注射用美罗培南前感染指标较前好转,而且未进行病原微生物学和药物敏感性检测,医生仅凭以往经验使用注射用美罗培南,故无用药指征,属于不合理用药,同时需要注意的是哌拉西林钠他唑巴坦钠和美罗培南同属于β-内酰胺类抗生素,作用机制相同,且抗菌谱重叠。综上,在美罗培南的临床使用中应严格按照适应证使用,提高送检率,增加目标治疗,以提高临床疗效及合理用药水平,减少其细菌耐药性的发生。

2.4 关注药品不良反应 患者术后恢复使用依诺肝素钠注射液的第4天排两次暗红色血便,提示可能消化道出血,而近年来药物引起的消化道出血事件呈上升趋势[23]。出血的原因不排除手术吻合口出血,文献报道结直肠癌术后吻合口出血发生率约为0.5%～9.6%[24],同时不排除术后出血为LMWH所致ADR,LMWH致ADR以血液和淋巴系统损害最常见,血液和淋巴系统损害主要表现为注射部位血肿,消化道出血,牙龈出血,血小板减少或增多。LMWH有抑制凝血因子和凝血酶等抗血栓的药理作用,其抗Xa活性比抗凝血因子IIa更高。陈霞等人汇总了69例低分子肝素导致的不良反应,其中临床表现为出血性不良反应46例[5]。患者排血便后临床药师建议立即停用依诺肝素钠注射液,同时予酚磺乙胺注射液 1.5 g,ivgtt,qd,维生素K1注射液 30 mg,ivgtt,qd,氨甲苯酸注射液 30 mL,ivgtt,qd进行止血对症治疗,医师采纳,3 d后未再出血。

患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠4 d后APTT由26 s延长至56.4 s,停用头孢哌酮钠舒巴坦钠4 d后APTT逐渐恢复至正常,之后凝血功能未再出现异常。不良反应发生前的合并用药包括酚磺乙胺注射液、维生素K1注射液、氨甲苯酸注射液,注射用生长抑素,发生不良反应后仍使用生长抑素,未再出现凝血异常及其他症状,因此排除合并用药引起不良反应。丙氨酸氨基转移酶8 U·L-1,天门冬氨酸氨基转移酶11 U·L-1,γ-谷氨酰基转移酶13 U·L-1,患者自入院肝功能正常,可排除肝功能受损引起凝血因子合成减少等疾病因素。既往有报道类似的使用头孢哌酮钠舒巴坦钠4 d后出现的凝血功能障碍事件[25],综上,我们认为此次凝血功能障碍是由头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的可能性大。

3 结论

纵观此病例治疗经过,虽然患者术后恢复良好出院,治疗效果总体较好,但是治疗过程也有疑虑和明显不足:患者术后出血需要止血治疗,而VTE则需要抗凝治疗。围手术期则需要考虑术前停用抗凝药物的时间以及术后恢复抗凝药的时间。该患者止血后并未继续接受抗凝治疗,而对于肿瘤患者合并VTE,进行3个月或更长时间甚至无期限的抗凝治疗已为大多数指南推荐,这也是该病例整个治疗过程的不足,针对上述问题,临床药师应发挥积极作用,一方面加强与临床医师的联系和沟通,向其提供最新、最权威的资料及研究结果,告知医师已有指南推荐更长时间的抗凝治疗,该病例对于以后临床药师对TAVTE病例的药学干预与监护有一定的意义。NOACs之一的利伐沙班为抗凝治疗提供了新的治疗方案,其出血风险,安全性等需要更多研究得出结论[26]。对于TAVTE的治疗以及围手术期的处理,每例患者基础疾病状态不同,应评估孰轻孰重,权衡利弊,对术前需要停用抗凝药的患者进行围手术期的出血风险和血栓风险评估,根据评估结果进行个体化管理。一旦确定抗凝方案,临床药师应根据患者个体情况(基础疾病、依从性等)进行药学监护,必要时更换抗凝方案,并做好随访工作,同时,关注LMWH引起的出血性不良反应事件和头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的凝血功能障碍事件。临床药师通过参与1例结肠癌合并DVT患者抗凝和抗感染治疗的用药监护,协助临床制定了合理的药物方案,并对患者用药进行详细的监护,保证了该例患者治疗的有效性与安全性。由此提示临床药师,在实践工作中应注重利用自身药学优势,积极针对此类患者进行合理有效的用药评估与监护,对于改善患者预后,保障患者的用药安全能够起到积极作用。