CC趋化因子与银屑病

沈鑫,王晓萍,强磊

(中国药科大学,江苏 南京 211198)

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病,在欧洲和北美,银屑病患病率约为2%[1]。寻常型银屑病是该病最常见的一种形式,其主要的临床特征为单形的、界限清楚的红斑,上面覆盖着银色的层状鳞片,病理特征为表皮角质化过度增殖和异常分化、棘层细胞肥厚、真皮血管扩张及大量免疫细胞浸润等[2]。

趋化因子是一组结构类似、具有刺激细胞迁移能力的细胞因子。它们大多为60～100个氨基酸的小分子量分泌型蛋白[3],根据其含有的特征性保守半胱氨酸残基的位置,可将趋化因子分为4个亚家族:CC、CXC、CX3C和C[4]。CC趋化因子配体(CC motif chemokine ligand,CCL)通常含有四个半胱氨酸,在其氨基末端附近的两个半胱氨酸相邻,中间无其他氨基酸间隔[5]。CCL可由免疫细胞及其他多种细胞产生[6],通过CC趋化因子受体(CC motif chemokine receptor,CCR)发出信号[4],积极参与体内免疫调节及炎症反应,在多种自身免疫性疾病过程中发挥重要作用。目前已知的CCR有CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10。CCR具有复杂的特异性,CCL和CCR的结合表现出配对的交互性,不同的CCL对特定的CCR亲和力各不相同,偏向信号转导或功能选择性也各不相同,因此,CCR激活的精确途径取决于它结合的CCL[7-9]。

多项研究表明,银屑病病灶中存在大量CCL[10-12]。CCL积极参与银屑病炎症部位 T 淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活,促进大量炎性细胞因子的分泌。也有研究证实,在银屑病中,白细胞向皮肤的募集是由趋化因子和趋化细胞因子网络介导的,其中比较重要的包括CCL2、CCL5、CCL20、CCL27等[13]。本文主要综述了目前研究中与银屑病生理病理过程关系较为密切的几个CCL及其受体发挥的作用。

1 CCL2与银屑病

CCL2又称单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),具有强大的单核细胞趋化活性,在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cells,DCs)和记忆T淋巴细胞的吸引和迁移中发挥作用[14]。在银屑病炎症反应中,CCL2主要来源于角质形成细胞,并主要负责招募单核细胞和巨噬细胞,它诱导单核细胞从血液循环进入周围组织以及炎症部位[15-16]。有研究表明银屑病患者皮损处角质形成细胞表达CCL2,且银屑病患者90%外周血单核细胞中表达CCR2,与健康供者的外周血单核细胞相比具有显著性差异。此外,体外分离培养表皮细胞,在肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)刺激后,MCP-1表达升高,并呈现剂量依赖性[17]。另一项研究表明,在咪喹莫特(imiquimod,IMQ)诱导的银屑病模型中,CCL2介导浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)向炎症部位募集[18]。这些研究均表明CCL2积极参与了银屑病发病,并且在单核细胞的迁移和激活中发挥重要作用。

2 CCL7与银屑病

CCL7又被称为巨噬细胞趋化蛋白-3(monocyte chemoattractant protein-3,MCP-3)。CCL7主要来源于角质形成细胞和血液内皮细胞,可与多种CC趋化因子受体相互作用并发出信号,被认为是最具多能性的趋化因子之一[19]。研究发现,CCL7在银屑病病灶中高度上调,CCL7 mRNA表达的增加超过了所有其他研究的趋化因子。在体内阻断TNF-α可显著降低银屑病患者皮损区CCL7 mRNA水平,表明TNF-α是诱导CCL7的关键。研究人员发现,在IMQ诱导的银屑病样小鼠模型中阻断CCL7后,可显著减少真皮髓样细胞的浸润,即巨噬细胞和髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells,mDCs)的数量显著减少[20]。除此之外,在抗CCL7处理的动物中,IL-12p40、IL-17C和CCL20这几种细胞因子的mRNA水平降低[20],它们都是众所周知的在银屑病炎症中发挥重要作用的介质[21-23]。由此可见,CCL7对在银屑病中发挥关键作用的细胞因子的上调有显著影响。

3 CCL8与银屑病

CCL8是CCR8的激动剂[24]。作为MCP家族成员的CCL8却不同于其他的MCP趋化因子,它主要介导一种高度分化的可表达白细胞介素5(interleukin 5,IL-5)的炎症性T辅助细胞2型(T helper type 2 cells,TH2)[25]。CCL8/CCR8轴是驱动IL-5介导的TH2细胞归巢的关键调节因子,在驱动慢性炎症过程中发挥重要作用。目前关于CCL8和银屑病的关系鲜有报道,但是有研究表明,在慢性特应性皮炎模型中,CCR8和CCL8缺陷小鼠的嗜酸性粒细胞炎症明显少于野生型小鼠[24],另有研究表明,CCL8对单核细胞和巨噬细胞具有化学吸引作用,可募集炎性单核细胞衍生的巨噬细胞[26]。

4 CCL5与银屑病

CCL5又被称为正常T细胞表达和分泌的活化调节因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor,RANTES),是一种由68个氨基酸组成的蛋白质。有研究表明,银屑病皮肤中存在的TNF-α和IFN-γ,可以刺激角质形成细胞产生CCL5[27]。在这项研究中,研究者联合使用TNF-α和IFN-γ的刺激正常人表皮角质形成细胞,通过酶联免疫吸附试验证实了系统中CCL5产量的增加。在一项针对32名银屑病患者的随机安慰剂对照临床试验中,研究者先通过逆转录酶-聚合酶链反应对银屑病患者病变皮肤中mRNA进行定量,结果显示病变皮肤中CCL5的表达显著增加,且银屑病患者损伤皮肤表皮和真皮中CCR5阳性细胞的总数较非损伤皮肤相比显著增加。随后研究者发现,使用CCR5抑制剂治疗的患者相比于接受安慰剂治疗的患者,没有显示出明显的临床效果,这提示CCL5确实参与了银屑病发病,但CCL5/CCR5趋化因子可能与其他细胞因子协同才能发挥效应[28]。以上研究清楚地证明了CCL5在银屑病病变中高表达,且积极参与到银屑病炎症循环中。

5 CCL17与银屑病

CCL17又称胸腺激活调节趋化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC),是第一个被鉴定为T细胞趋化因子的CC趋化因子,与T细胞有较高亲和力[29]。CCL17主要来源于树突状细胞[30-32],常常以CCL22为伴侣趋化因子共同发挥作用,主要募集优先表达CCR4的TH2细胞,在多种免疫性和过敏性疾病中发挥重要作用。有研究表明,IL-4和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)可通过人单核细胞、鼠巨噬细胞和小鼠体内的IFN调节因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)来驱动CCL17的产生[30,33]。多项研究证明CCL7通过诱导T细胞迁移,积极参与到皮肤炎症中[30,32-35]。有研究显示,银屑病皮损内皮细胞中CCL17表达上调,病灶区浸润的淋巴细胞高表达CCL17特异性受体CCR4,而且银屑病患者外周血T淋巴细胞CCR4表达也增加,表明CCLl7/CCR4在T细胞迁移到银屑病皮肤中发挥重要的作用[36]。另一项研究显示,在皮肤的炎性反应中,CCL17/CCR4可刺激角质细胞产生IL-12p40、GM-CSF等在银屑病中发挥重要作用的细胞因子[37]。以上证据均证明CCL17/CCR4在银屑病中发挥重要作用。

6 CCL20与银屑病

CCL20又称为巨噬细胞炎性蛋白-3(macrophage inflammatory protein-3,MIP-3α)或肝激活调节趋化因子(liver activation regulated chemokine)。CCL20可被多种炎症性细胞因子(如TNF-α和 IL-17A)强烈诱导,由多种上皮细胞类型表达,包括角质形成细胞[38-39]。CCL20只有一种已知受体CCR6。CCR6在树突状细胞和T细胞上表达[40]。有研究表明,CCL20/CCR6轴在银屑病中显著上调[41],Th17细胞因子(IL-17A、IL-22 、TNF-α)在体内和体外均可以刺激角质形成细胞产生CCL20,皮下注射重组IL-17A、IL-22 或 TNF-α导致皮肤中CCL20和CCR6表达上调以及皮肤T细胞浸润增加[22,42]。IL-23作为Th17通路上游的关键参与者,也可以刺激角质形成细胞迅速表达CCL20[43]。CCL20又可以募集更多的CCR6阳性Th17细胞到局部炎症组织中发挥作用[44],从而形成了银屑病中持续存在的正反馈炎症回路,在银屑病发病中起到了重要作用。最新的几项研究也进一步证明了CCL20在银屑病皮炎中至关重要的作用,并且证明了靶向CCL20/CCR6的治疗有助于银屑病症状的改善[42,45-46]。

7 CCL27与银屑病

CCL27是一种皮肤特异性趋化因子,主要由角质形成细胞产生。CCL27特异性结合CCR10,该受体几乎只在向皮肤炎症部位定位归巢的记忆T细胞上表达,此类细胞特征为表达皮肤淋巴细胞相关抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen,CLA)。长期以来,CCL27/CCR10轴一直被认为通过促进皮肤致病性T细胞迁移来促进皮肤炎症[47]。有研究表明,银屑病、特应性或接触性皮炎患者的大多数皮肤中浸润的淋巴细胞表达CCR10。且TNF-α和IL-1β可诱导CCL27产生[48]。皮内注射CCL27会吸引淋巴细胞,且此作用在中和CCL27/CCR10相互作用后被抑制,从而抑制T细胞介导的皮肤炎症[48]。然而,还有其他的一些研究发现,银屑病皮损中CCL27 mRNA和蛋白质的表达与非皮损银屑病皮肤相比显著降低[49],另一项研究对58个银屑病患者以及64个健康对照者的皮肤样本进行了基因表达谱分析,结果显示CCL27基因强烈下调[50]。最新的一项研究也证明了类似的观点,研究者发现CCL27在银屑病患者的病变皮肤中受到严重抑制,随后构建CCR10缺陷小鼠,发现CCR10缺陷小鼠在IMQ 诱导的银屑病模型中IL-17A 表达更高,且具有更多的IL-17A+IL-22+,γδT 细胞扩增[51]。这些结果表明,CCL27/CCR10在皮肤中作用并非单一的,可能具有多向调节T细胞活化的作用、在皮肤炎症和稳态中发挥作用。

8 结语

银屑病病因复杂,发病机制涉及多种细胞及细胞因子。CC趋化因子及其受体参与了银屑病多个发病环节。通过趋化多种免疫细胞的迁移和浸润,积极参与并形成银屑病细胞因子网络,导致皮肤炎症,在银屑病发病机制中扮演重要角色。本文梳理了多个在银屑病发病中发挥重要作用的CC趋化因子,可以发现,大部分趋化因子在银屑病中发挥促炎作用,但也有有争议的因子,比如CCL27,可能也具有调节稳态的作用。作用于这些趋化因子也许是银屑病治疗的新的有效靶点,但由于银屑病炎症机制过于复杂以及趋化因子及其受体网络的庞大,以单一趋化因子及其受体为靶向药物的研究及治疗很难达到最佳治疗效果,银屑病炎症循环往往伴随着多种趋化因子的共同作用。因此,更多的趋化因子和银屑病的关系还有待我们进一步挖掘和探索。相信随着研究的深入,以趋化因子及其受体为靶点的药物将会为银屑病的预防及治疗开辟一条新道路[52-53]。