反复胚胎种植失败的临证认知与策略

唐诗 尤昭玲 邢艺璇 游卉 莫蕙

〔摘要〕 胚胎移植是辅助生殖流程中的关键环节。反复胚胎种植失败，给原本就面临生育困难的家庭带来沉重的负担。中医药精准介入是提高着床率、生育率的重要举措。全国名中医尤昭玲认为，胚胎移植周期前，采用经阴道三维彩超进行子宫内膜容受性评估，能精准调膜疗疾。围着床期，提出“安营扎寨”理论，以脾肾主辅论治，即移植期脾主肾辅，创制尤氏着床方、着床煲；着床后肾主脾辅，创制尤氏养胎方、养胎煲，以实现中医药精准调治，达到改善子宫内膜容受性、促进胚胎着床、促进生育的目标。

〔关键词〕 反复种植失败；胚胎移植；不孕症；中医药；安胎二步法；子宫内膜容受性

〔中图分类号〕R271.4       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.04.011

Clinical cognition and strategies for recurrent implantation failure： Academic thought and

clinical experience of the national famous TCM practitioner YOU Zhaoling

TANG Shi1，2， YOU Zhaoling1*， XING Yixuan1，2， YOU Hui1， MO Hui2

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Macau University of Science and Technology， Macau 999078， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Embryo transfer is a key step to the assisted reproduction， while recurrent implantation failure（RIF） has brought heavy burden to infertile families. Chinese medicine can increase the implantation and fertility rate for RIF patients. The national famous TCM practitioner YOU Zhaoling believes that， before embryo transfer， the endometrium can be accurately adjusted by assessing the endometrial receptivity with transvaginal three-dimensional color ultrasound. Then， as to the peri-implantation period， she proposes the "settling down and then camping" theory that the spleen plays the key role while the kidney assists， and patients are prescribed You's Implantation Decoction and You's Implantation pot. After implantation， the kidney plays the key role while the spleen assists， and patients are prescribed You's Nurturing Fetus Decoction and You's Nurturing Fetus Pot. To sum up， Chinese medicine can precisely regulate and treat RIF patients， improve endometrial receptivity， thus enabling the implantation and increasing fertility.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 recurrent implantation failure; embryo transfer; infertility; Chinese medicine; two-step strategy for tranquili？鄄

zing fetus to prevent miscarriage; endometrial receptivity

國家统计局发布数据显示，2022年我国已出现人口负增长，低生育率成为影响我国人口均衡发展的最重要风险[1]，“怀不上、保不住、生不好”问题已成为实现“健康中国2030”[2]的重大阻碍，优化生育政策、解决生殖健康困境、提高生育率刻不容缓。人类体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET）历经50余年发展，帮助众多不孕不育家庭实现生育目标。

在IVF-ET中，单个胚胎移植成功率为40%，而反复种植失败（recurrent implantation failure， RIF）全球发病率约10%[3]。RIF的定义尚未达成共识，《反复种植失败临床诊治中国专家共识》中建议将RIF定义为：40岁以下成年女性，在3个新鲜或冷冻周期内移植3枚优质胚胎后，仍未能实现临床妊娠[3]。RIF的发生与高龄、体质量指数升高、卵巢功能低下、胚胎非整倍体、子宫内膜容受性（endometrial receptivity， ER）低下以及部分免疫因素等密切相关。目前，RIF无针对性治疗，临床上常用粒细胞菌落刺激因子、外周血单核细胞、自体富含血小板的血浆、低分子肝素、阿司匹林等改善ER[4]，但远期安全性及疗效尚未明确。RIF的难治性给不孕症夫妇带来重大的经济与心理负担。

尤昭玲，第二届全国名中医，投身中医妇科临床、教学、科研逾50载，研究不孕症、辅助生殖的中医调治40余年，对女性生理、病理特点有独到的见解[5]，针对女性生殖疑难疾病，创新提出中医的全生命周期管理、全病程管理和全方位管理模式。首次提出IVF-ET“四期三法”中医调治策略[6-8]，即分别在IVF-ET降调期、促排期、移植期、妊娠期，运用中药内服、食疗煲汤、耳穴压豆三法并进，有效提高助孕效率，改善妊娠结局，实现生育目标。本文总结尤昭玲教授关于RIF的临证认知与策略，为RIF的临床治疗提供参考与借鉴。

1 胚胎着床临证认知

着床的成败取决于胚胎质量与着床环境的条件，缺一不可。在胚胎质优条件下，ER作为着床环境的关键环节，是RIF的诊疗关键。在中医学理论中无RIF病名，根据临床表现，RIF可以归属于“暗产”“全不产”“断绪”等范畴。

1.1  “安营扎寨”思想

胚胎移植、着床是两个毗连而迥异的环节，并将之比喻为胚胎的“安营扎寨”[9]。结合现代医学，胚胎移植后，进入宫腔，游行、择址、附着是“安营”；着床的过程，囊胚穿入并诱导内膜发生间质改变，最终完成植入内膜是“扎寨”。对于子宫（内膜）而言，胚胎种植成功，需要具备“容纳”胚胎穿入，“接受”胚胎植入并提供养分的条件，故称子宫之“容受”。因此，胚胎移植、着床是两个不同的环节。

1.2  胞宫与生殖

立足中医学理论，女子胞为奇恒之府，藏精气而不泄，胞宫精血充盈，则能主司月经、怀胎育子。从脏腑宏观调控，脾胃中土，可容纳万物，而肾藏精，主生殖，能固摄胎元，故曰着床前，脾主安营；着床后，肾主扎寨。从经络微观分析，胞宫受精血充养程度决定其怀胎育子的生理功能，“胞脉者属心而络于胞中”（《素问·评热病论》），而“胞络者，系于肾”（《素问·奇病论》），可知胞脉上属在心，血随心脉下而输于胞脉；胞络下系在肾，肾中生殖之精通过胞络向胞宫灌输，则胞宫得精血所滋养，故曰“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”（《傅青主女科·女科上卷·种子》），胎孕乃成。奇经八脉沟通蓄灌，通过冲、任、督与胞宫气血津精相渗。因此，脏腑经脉、奇经八脉共同影响胞宫脉络的充盈，对胚胎形成尤为重要。

2 子宫内膜容受性的评估

随着医疗技术发展，ER的评估指标与手段日趋繁多，经阴道三维彩超（three-dimensional transvaginal ultrasound， 3D-TVS）是目前公认较为精准、安全、简便易行的评估手段[10]。尤昭玲教授主张采用3D-TVS，分别观察围排卵期（月经周期第11～14天）和围着床期（月经周期第17～21天）超声下子宫及双附件的145项声像信息中，以子宫内膜为核心指标（主要包括内膜血流分布，血流阻力，子宫内膜厚度、形态、清晰度、病变等），以子宫体声像信息为重要指标（主要包括子宫形态、子宫肌瘤、腺肌症、切口憩室等），以输卵管、卵巢为关联指标（包括卵巢大小、卵泡数量、子宫内膜异位症、输卵管积水等），由多项指标共同构建全面、精准的ER评估框架[11]。分析着床、妊娠难度与安全性，尤其强调子宫结合带在ER评估中的重要性[12]。而作为核心指标的内膜血流、子宫动脉各项指标与中医胞脉、胞络关系密切[13]。

3 RIF的临证认知

专家共识提出，RIF的发生与ER、血栓状态、免疫异常等密切相关[3]。尤昭玲教授认为，女性生殖疾病需要精准诊疗，切勿“舍近求远”，立足中医妇科基础理论，提出“生殖链终端效应”假说[14]——女性生殖系统犹如链条，由上游无数个因子环环相扣、向下维系，链之终端是胞宫，结合现代医学，对女性生殖健康影响较为突出的子宫（体）、子宫内膜、子宫结合带、卵巢、卵泡、输卵管，分别承担重要生殖功能且相互维系，而此六者均可囊括在中医学“胞宫”概念中，统称为“生殖链终端”。不同的病因、疾病影响女性生殖，必然在6大生殖链终端有所体现。治疗上，采取“就近原则”，从发生异常的生殖链终端切入，遵循“异因同症”“异病同证”为辨治原则，予以“异因同治”“异病同疗”。

对于RIF患者，胚胎异常，子宫、卵巢病变，免疫异常，血栓前状态等因素，从多方位降低ER，或致移植的胚胎与子宫内膜不同步，无法着床。对于拥有优质胚胎患者，诊疗重点在于提高ER，包括治疗子宫病变、增加子宫内膜血流、降低子宫动脉阻力和改善内膜厚度、结构、形态等。

然而，选择IVF-ET的不孕患者，大多为高龄（＞40岁）或合并卵巢储备功能下降（decrease of ovarian reserve function， DOR）者，胚胎质量较低。因此，在取卵前，中醫药调治重点应优先卵子质量、数量，以提高胚胎配成效率[15-16]，待完成胚胎储备后，进而作内膜调理。除DOR以外，常见影响胚胎质量的还有多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndromes， PCOS），当PCOS患者合并其他生殖疾病而选择IVF-ET，亦存在难度与风险[17]。尤昭玲教授临证总结PCOS患者不仅卵泡质量差，碎片多，卵泡发黑，透明带异常；且自主排卵，内膜转型障碍，影响内膜结构，内膜厚度过薄或过厚；同时，PCOS患者常见子宫内膜下血流分布异常，以0级多见；且常因糖代谢异常、高雄激素血症、低孕激素，容易发生内膜炎症，影响胚胎着床，中医药辨治应实现分期调治，泡膜兼疗[18]。

4 辨治策略

尤昭玲教授采用中药分段进行调治，提高已有胚胎的种植成功率：移植周期前，通过调膜、宣络、疗疾等治法，改善ER，优化内膜结构，改善子宫内膜血供、血灌，即胚胎种植前“耕耘推土”；移植后，于胚胎着床前、后行“安胎二步法”[19]，即移植后-着床前，以脾主而肾辅之，功专养膜、纳胚；着床后期以肾为主而脾辅之，以固肾安胎。治疗特色在于，重视RIF患者血液黏度、血流阻力增高危险因素，将宣络畅脉法贯穿治疗始终，巧用花类药物芳香宣散，而无动血破血之弊。

4.1  移植前——耕耘推土

多数子宫疾病会从不同方面损伤ER，从而导致优质胚胎着床率低，生化妊娠、流产率高，例如宫腔粘连、子宫内膜异位症、大子宫肌瘤等。冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer， FET）术前，或鲜胚移植（embryo transfer， ET）周期前，中医药调治重点在于调经疗疾，提高ER。同时，尤昭玲教授根据3D-TVS下子宫内膜体现的十大异变，提出“尤氏调膜十法”[20]——子宫内膜出现病变、受压、增厚、过薄、连续性中断、缺失、僵硬、蠕动紊乱、子宫动脉阻力增大或缺失，予以针对性精准治疗，即“病则疗膜、压则舒膜、厚则敛膜、薄则增膜、断则修膜、缺则补膜、僵则动膜、乱则抚膜、阻则宣膜、失则润膜”。

由于子宫内膜的发育与卵泡发育密切相关，当卵巢功能障碍，卵泡发育异常，应以养巢调泡为主，辅以调膜。此因痰瘀互结，阻络碍胞，治以化瘀祛痰、理膜通络。常用药物组合有：土贝母-土茯苓，化痰祛湿，散结消肿；金樱子-山茱萸，补益肝肾，酸收敛泡，聚精气以促卵泡发育；泽兰-泽泻，活血利水，以解血水之结；大腹皮-冬瓜皮，利水消肿，以减重轻身，同时可以减轻PCOS常见的取卵后卵巢刺激。卵巢功能减退患者因激素水平下降，内膜发育不良，为脾肾不足、胞宫失养证，治以补脾益肾、理络养膜。常用药物组合有：山药-紫河车，以血肉有情之品，脾肾平补；莲子-石莲子，莲子养心脾，通心肾，而石莲子集地之阴气，能化无形之气，为有形之膜；黑豆-黑枸杞子，以黑入肾，敛精养膜[21]。

4.2  移植后——安胎二步法

子宫内膜接受胚胎穿入、植入有一定的时空限制性，此特殊时期称为子宫内膜“种植窗口期”，此期已转型的子宫内膜，在短时间内发生一系列迅速变化，形成胚胎着床的最优条件，一般是排卵后7～9天内，是胚胎移植时机的选择依据。尤昭玲教授根据胚胎着床的时空特点[14]，构建安胎二步法的路径与策略。

4.2.1  脾主安营在前  此期内膜处于转型后-着床前，阳长之时，以气为用。且此期宜宣散“开窗”，忌闭户塞牖。然肾阳难以速升，而脾气急须速生。盖先天之精禀先天，赖后天之气相资，且脾主土气，土爰稼穑，能承上而启下，故能助开窗纳胚，为未成之胎元储备精血。故治法当以健脾为主、益肾为辅，拟尤氏着床方、着床煲。

尤氏着床方组成：人参花10 g，黄芪10 g，白术15 g，山药15 g，山茱萸10 g，白芍15 g，乌梅6 g，甘草5 g等。功效：健脾益肾，养膜纳胚。用法：移植当天开始服用，每天1剂，水煎服，早晚温服，ET者服用12剂；FET者服用10剂。

方解：方中人参花为君，功擅益气宣络，以开窗纳胚。黄芪、白术为臣，助君药健脾升阳益气。山药以佐君臣，健运脾气，一能助開窗摄胚、纳胚，二能资气血生化、升阳以托胎、养胎；山茱萸、白芍补肝肾之精血，辅以固养胎元；白芍配伍乌梅，养血柔肝，既能舒缓紧张情志，又可柔肝缓急，预防移植后梦交导致子宫痉挛，上四味，共为佐药。甘草调和诸药，味甘兼助白芍、乌梅缓急。全方脾肾兼顾，以脾为主，主摄纳、托养胚胎，双向助力内膜吸附、胚胎黏附之用。临证活用，随症加减。

配合药膳尤氏着床煲（由党参、黄芪、山药、龙眼肉、三七花等组成）煎汤服用。ET者，移植第2、第7天各1个，煎汤服用；FET者，移植第2、第5天各1个，煎汤服用。

4.2.2  肾主扎寨在后  此期胎元已附，急赖肾气固摄以防胎漏、胎动不安，亦需精血充沛，胞脉、胞络柔畅，胞宫精血充盈，为胎元提供先天之精、生长之源。此期宜固摄精关，稍佐宣络之品，使收而不壅。故治法当以补肾为主、健脾为辅，拟尤氏养胎方、养胎煲，不仅有助胎元健固，同时能针对性改善RIF局部、全身微循环，降低血液黏度，预防高凝、血栓前状态，达到肝素相似抗凝功效，而无动血、碍血之虞[22]。

尤氏养胎方组成：山茱萸10 g，山药15 g，桑寄生10 g，白芍15 g，菟丝子10 g，黄芪10 g，人参花5 g，陈皮10 g，紫苏梗10 g，胎菊花5 g等。功效：固肾益气，理络安胎。用法：确定妊娠后开始服用（紧接着床方后），每天1剂，水煎服，早晚温服， 10剂。

方解：山茱萸、山药为君，山茱萸滋补肝肾，山药平补脾肾，厚土伏火以镇摄胎元，以防相火伤胎。菟丝子、桑寄生、白芍补肾填精，取寿胎丸之组合，资胎元之先天，其中菟丝子被誉为“最善治流产之药”，共为臣药。黄芪健脾益气，少佐人参花益气兼以理气，引药入络，陈皮、紫苏梗理中和胃，脾气健则子气自旺，兼能缓解妊娠恶阻，使补而不滞；胎菊花以清热安胎，考“胎前宜凉”[23]之用，而无黄芩、黄连过燥伤阴之弊。全方肾脾同治，以肾为主，固系、滋养胎元，精气旺盛，脉通络畅，胎元健固。

配合药膳尤氏养胎煲（由人参花、百合花、莲子、山药、梅花等组成），确定妊娠开始服用，每5天1个煎汤服。

5 医案举隅

方某，女，38岁。

初诊：2022年10月16日。IVF-ET失败5次，胚胎停育清宫术后5 d。患者婚后未避孕、未妊娠6年，于2020年4月开始IVF-ET助孕，于2020年4月[取14枚配成14枚（7枚养囊失败）]、2021年1月[取7枚配成6枚（未养囊）]取卵2次，2020年4月至2022年8月行胚胎移植5次，生化妊娠2次，末次FET妊娠8周胎停，余未着床，目前余囊胚2枚、冻胚2枚。13岁月经初潮，经期：5～8 d，月经周期：28 d～4个月，末次月经：2022年7月25日，经量、经色正常，夹有小血块，无痛经。妊娠1次，分娩0次。2019年3月行子宫输卵管造影：双侧输卵管阻塞。2021年4月行宫腔镜检查+子宫内膜息肉摘除+宫颈管息肉摘除术。辅助检查：2021年12月3日（月经周期第20天）3D-TVS：子宫内膜10 mm，欠清、欠均匀，双侧壁连续性欠佳，结合带、整体欠均匀，内膜血流1级（2支血管），蠕动不规则、子宫动脉阻力（resistance index， RI）增高（右侧RI：0.87，左侧RI：2.23），双侧卵巢多囊样改变。刻下症见：少量阴道流血，腰酸，下腹隐隐阵痛，渴不多饮，舌黯，苔白腻，脉细涩。西医诊断：（1）RIF；（2）多囊卵巢综合征；（3）输卵管阻塞（双侧）。中医诊断：暗产（痰瘀阻络、胞宫不固证）。患者清宫术后，治以化痰祛瘀，宣畅胞络，避免并发宫腔粘连或子宫内膜炎。予自拟尤氏调经方：人参花10 g，白术10 g，两面针10 g，败酱草10 g，佛手15 g，三七花5 g，黄芪10 g，土贝母10 g，土茯苓10 g，佛手10 g，泽兰10 g，甘草3 g。14剂，水煎服，每天1剂，早晚温服。

二诊：2022年11月20日。末次月经：2022年11月18日至今，经量、经色、经质正常，轻微痛经，伴偏头痛。腰酸缓解。纳寐可，二便调。舌黯，苔白润，脉弦细。前方去败酱草、两面针，加虎杖10 g，路路通10 g。21剂，煎服法同前。嘱本次月经周期第20天复查3D-TVS。

三诊：2022年12月 30日。2022年12月2日3D-TVS：子宮内膜厚度10.1 mm，尚清，尚均匀，结合带稍毛糙，子宫内膜血流1级（4支血管），未见明显蠕动，子宫动脉阻力稍高（右侧RI：0.81，左侧RI：1.87）。双侧卵巢多囊样改变。对比分析，内膜形态、血流灌注较上次FET前改善，内膜-卵泡尚兼容。末次月经：2022年12月 20日。刻下无明显不适，纳寐可，大便不成形，小便可。舌黯，苔白，脉弦细。临证评估：继续调治1个周期，下月可行FET。治法同前，予前方去虎杖，加天山雪莲5 g。14剂，煎服法同前。外地患者要求带移植后中药。（1）尤氏着床方：人参花10 g，黄芪15 g，白术15 g，山药15 g，莲子15 g，桑寄生10 g，续断10 g，白芍15 g，乌梅6 g，石莲子10 g，甘草5 g。10剂，水煎服，移植当天开始服用。（2）尤氏着床煲2个，移植第2、第5天各煎汤服用1个。医嘱：移植第8天尿或血人绒毛膜促性腺激素检测确认妊娠后，尽快随诊保胎。

四诊：2023年2月20日。囊胚FET第13天，自测已妊娠。末次月经：2023年1月19日。2月8日移植优质囊胚1枚，2月19日血人绒毛膜促性腺激素171.5 IU/L，孕酮21 ng/mL，雌二醇230.1 pg/mL。刻下见小腹时有刺痛感，伴腰骶酸胀，无阴道流血、流液。睡眠欠安，纳可，大便溏。舌黯，苔白，脉弦滑。中医诊断：胎动不安（肾虚络瘀证）。治以固肾益气，理络安胎。予以尤氏养胎方加减：黄芪15 g，山茱萸10 g，山药15 g，桑寄生10 g，续断10 g，白芍15 g，补骨脂10 g，菟丝子10 g，人参花5 g，陈皮10 g，紫苏梗10 g。10剂，煎服法同前。配合尤氏养胎煲3个，每5天1个煎汤服。

服药后患者腹痛情况好转，由于患者有不良妊娠史，收入湖南中医药大学第一附属医院产科住院保胎。定期复查血清人绒毛膜促性腺激素、孕酮、雌二醇，基本正常。移植后第28天B超提示：宫内孕囊25 mm×18 mm，胎芽6 mm，可见胎心搏动。11周查B超：宫内活胎，颈项透明层1.4 mm，随后出院静养。

按：患者为PCOS患者，本非IVF-ET适应证，由于输卵管功能障碍，无奈选择IVF-ET助孕。因多次移植失败就诊。通过3D-TVS明确症结所在：（1）PCOS；（2）内膜容受性不良（血流分布差、动脉阻力大）。已有优质胚胎储备，故治疗重点在理络调膜，改善内膜容受性。宣畅脉络调膜之法贯穿移植前至妊娠，移植前调理化痰祛瘀，移植后健脾纳胎，着床后-妊娠早期固肾安胎。由于妊娠前子宫动脉血流阻力大，导致妊娠后胚胎与内膜结合处循环障碍，可能引起流产，故需密切观察胚胎发育情况及宫腔内有无出血。

6 临证心悟

胚胎种植成败与胚胎质量、着床环境密不可分。尤昭玲教授认为，RIF精准治疗的基础是病因的审察，首选3D-TVS作为ER评估依据；对于同时存在卵子质量问题者，应精准审证，优化顺序，先泡后膜，循序渐进，确保无虞，以最大程度提高IVF-ET助孕效率。在原IVF-ET“四期三法”基础上，着重提出RIF的分期辨治思路。尤其对于RIF或复发性流产（recurrent abortion， RSA）患者，尤昭玲教授认为应避免超适应证、超剂量使用低分子肝素、阿司匹林等抗凝剂，防范出血风险，可运用花类药宣畅胞宫脉络，达到肝素相似的抗凝效应。以此对RIF患者进行中医药精准干预，减少不孕症患者躯体痛苦、心理痛苦、经济负担，实现“怀得上、保得住、长得好、生得顺、能再生”的优生优育目标。

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〔收稿日期〕2023-03-10

〔基金项目〕国家中医药管理局“尤昭玲全国名中医传承工作室”建设项目（国中医药办人教函〔2022〕5号）；中医药古籍文献和特色技术传承专项（GZY-KJS-2021-035）；湖南省中医药管理局项目（C2022012）。

〔第一作者〕唐  诗，女，博士研究生，研究方向：生殖相关疾病的中医药调治。

〔通信作者〕*尤昭玲，女，全国名中医，教授，博士研究生导师，E-mail：youzhaoling012@163.com。